醫學基因工程的過去與未來

(Pixabay)

文／藥劑科資深臨床藥師 方麗華

基因工程在醫療的運用是多方面的，可以改造物種基因，促成具有藥用價值的物質產生；也可以利用基因測序技術，加速協助新藥的研發，特別是個人化藥品的製造；另外也可以透過編輯和修復基因，讓某些來自遺傳的疾病（例如癌症或基因相關的罕病）得到治癒或緩解。

 

 改造物種的基因 

 

利用基因技術製藥始於上個世紀。1976年，加州大學舊金山市分校教授(Herbert Boyer) 博耶成功地將細菌的基因和真核細胞(人類即屬真核生物）的基因拼接，並成立了基因泰克公司（Genentech）。兩年後，博耶和同事利用此項技術成功地將大腸桿菌基因和人類胰島素基因組合，送回大腸桿菌體，讓大腸桿菌產出人的胰島素。1982年，美國食藥局批准了這個合成胰島素作為糖尿病用藥，照顧了成千上萬糖尿病病人，延長了他們的壽命。接著，人類用細菌與病毒的改造技術，做出許多疫苗、蛋白質類的藥品。

後來，許多藥廠將重點轉向抗癌藥的研發，具體做法是找出癌細胞和人體正常細胞基因上的差異，這些差異成為癌細胞的標誌。不正常細胞會帶有正常細胞沒有的抗原(一種蛋白，相當於細胞表面的身份證)。利用可以對癌細胞產生抗體的免疫細胞與癌細胞融合，這種融合細胞既具有癌細胞不斷分裂的能力，又具有免疫細胞能產生抗體的能力，可以不斷的製造針對個別癌細胞的抗體，稱為標靶藥物，可以有效治療多種疾病，如癌症、氣喘、自體免疫疾病等。

基因測序技術的運用

然而，同一種癌症，不同人出錯的基因未必相同，因此對A有用的藥，對B可能無效。即便是有效的化學治療藥物，多數也只對兩成左右的病人有幫助。於是最近十幾年，科學家們一直在考慮，是否利用基因測序技術，找到能受益於特定藥物的特定族群，並且對還沒有藥物救治的病人群，根據基因特點，加速新藥的研發。

標靶治療是以干擾癌變（或腫瘤生長）所需的特定分子，阻止癌細胞增長。有些病人的癌細胞增長需要某些特定分子，有些不需要，這與基因變化有關。對於前者，治療有效，對於後者，同樣的治療可能就沒有意義。採用標靶治療前，醫師需要對病人做特定的基因檢測，找出有效的人群。有20-40% 乳癌病人呈現Her2 gene過度表現、淋巴癌病人有 CD20的表現，藥物trastuzumab 與rituximab分別讓這些有特定基因表現的癌症獲得顯著的療效改善。

目前已知導致癌變的基因突變有五千種之多，而各種癌症大大小小上百種，如果組合起來，可能有百萬之多（當然並非所有組合都會出現），以人力來解決這些問題，不僅成本高而且耗時，這也是基因泰克和人類長壽（Human Longevity Inc.）公司尋求合作，希望通過大資料和機器智慧方式加速研製新藥的出發點。根據人類長壽公司創始人，著名的基因遺傳學家溫特博士估計，了解與乳腺癌可能的情況，並且讓病人得到醫治，五年的時間應足夠。至於其他的癌症，科學家也在努力中。

編輯與修復基因

既然癌細胞源自正常細胞複製出錯，能否將基因編輯修改回正確的呢？這件事理論上可能，做起來其實很困難。雖然某些和基因有關的疾病，是單一基因出錯所引起，例如色盲和血友病，但是大部分是由很多錯誤的基因組合引起，這種錯綜複雜的共犯結構，還有很長的路要探索。

透過修復基因治療疾病的想法，在上個世紀就已開始。但是，問題的複雜導致20年後美國食藥局才核准臨床試驗。接下來的十年，全球有少量的臨床試驗成功，例如1993年，美國加州大學洛杉磯分校的科恩教授（Donald Kohn）利用基因修復技術，治療了一位先天沒有免疫功能的嬰兒。這個孩子因為基因缺陷無法產生免疫系統所需要的某種酶，如果不救治很快就會死亡。科恩用一段正常的基因剪接進一種病毒後，去感染從病人身上取出的幹細胞，取代錯誤的基因，得到正常的幹細胞，再將這種幹細胞注回孩子體內，孩子從此就有了免疫力。但是四年後，免疫力又消失了，需要再來一回。到2000年止，全球共有兩千例基因修復，部份成功部分失敗。

再後面十年（2001-2010），基因修復的臨床試驗進展緩慢，重要原因是1999年一起失敗的臨床試驗，讓科學家認知基因修復遠比想像複雜。這一年，賓州大學的James M. Wilson基因遺傳醫師，為一位年輕人基爾辛格做了基因修復。基爾辛格缺乏一種消化酶 (ornithine transcarbamylase)，體內氨氣無法排出，時間長了會中毒，因此只能吃低蛋白食物，並且要定期服藥。那一年，醫師們成功地透過基因修復恢復了猴子和狒狒消化酶的產生，因此開始進行人體臨床試驗。醫師們將帶有正確基因的病毒注入基爾辛格體內，有基因缺陷的肝臟細胞得到了修復，但是不該影響的免疫巨噬細胞也被感染了，於是整個免疫系統失控，基爾辛格很快過世了。

為什麼會有這樣的結果呢? 例如，我們想用Word編輯一個文字檔案，發現裏面”有”字，寫成了“沒”。一個簡單的辦法就是用編輯器內的替換功能，將所有的“沒”字取代成“有”字，但是這樣也可能帶出新的問題，亦即，很多地方本來就該用“沒”而不是“有”，同時被替換了。如果基因編碼的”沒”後是接癌症，就編碼成”有”癌症。過去基因修復遇到的問題就是如此。美國與歐洲，都遇到了很多基因修復的副作用病例，某些還是致命的。例如歐洲為了醫治兒童先天免疫功能缺乏，進行了基因修復，20人中有5個人得了白血病，因為正常的細胞被改成了癌細胞，其中一人很快死亡。因此2003年，美國食藥局終止了所有的基因修復臨床試驗。

醫學基因工程後勢被看好

2012年似乎有了轉機。歐洲成功地用基因修復技術治好了一些罕見疾病。2016年，由基因編輯技術CRISPR的發明者杜德娜（Jennifer Doudna）和張鋒所創辦的愛迪塔斯醫藥公司（Editas Medicine）意外上市了。這家公司明白表示，只提供技術，沒有任何商業化產品，但是估值居然高達7億美元，早期的投資者包括比爾·蓋茲和Google。目前美國有六家基因治療的公司上市，都沒有利潤，但是可能被寄予厚望，這些公司的市值都不低。平心而論，這項技術想要真正成熟，需要很長的時間，或許超過10年。長遠而言，基因技術的使用，預期對醫療會帶來根本性結構性的變化。