医学基因工程的过去与未来

(Pixabay)

文／药剂科资深临床药师 方丽华

基因工程在医疗的运用是多方面的，可以改造物种基因，促成具有药用价值的物质产生；也可以利用基因测序技术，加速协助新药的研发，特别是个人化药品的制造；另外也可以透过编辑和修复基因，让某些来自遗传的疾病（例如癌症或基因相关的罕病）得到治癒或缓解。

 

 改造物种的基因 

 

利用基因技术制药始於上个世纪。1976年，加州大学旧金山市分校教授(Herbert Boyer) 博耶成功地将细菌的基因和真核细胞(人类即属真核生物）的基因拼接，并成立了基因泰克公司（Genentech）。两年後，博耶和同事利用此项技术成功地将大肠杆菌基因和人类胰岛素基因组合，送回大肠杆菌体，让大肠杆菌产出人的胰岛素。1982年，美国食药局批准了这个合成胰岛素作为糖尿病用药，照顾了成千上万糖尿病病人，延长了他们的寿命。接着，人类用细菌与病毒的改造技术，做出许多疫苗、蛋白质类的药品。

後来，许多药厂将重点转向抗癌药的研发，具体做法是找出癌细胞和人体正常细胞基因上的差异，这些差异成为癌细胞的标志。不正常细胞会带有正常细胞没有的抗原(一种蛋白，相当於细胞表面的身份证)。利用可以对癌细胞产生抗体的免疫细胞与癌细胞融合，这种融合细胞既具有癌细胞不断分裂的能力，又具有免疫细胞能产生抗体的能力，可以不断的制造针对个别癌细胞的抗体，称为标靶药物，可以有效治疗多种疾病，如癌症、气喘、自体免疫疾病等。

基因测序技术的运用

然而，同一种癌症，不同人出错的基因未必相同，因此对A有用的药，对B可能无效。即便是有效的化学治疗药物，多数也只对两成左右的病人有帮助。於是最近十几年，科学家们一直在考虑，是否利用基因测序技术，找到能受益於特定药物的特定族群，并且对还没有药物救治的病人群，根据基因特点，加速新药的研发。

标靶治疗是以干扰癌变（或肿瘤生长）所需的特定分子，阻止癌细胞增长。有些病人的癌细胞增长需要某些特定分子，有些不需要，这与基因变化有关。对於前者，治疗有效，对於後者，同样的治疗可能就没有意义。采用标靶治疗前，医师需要对病人做特定的基因检测，找出有效的人群。有20-40% 乳癌病人呈现Her2 gene过度表现、淋巴癌病人有 CD20的表现，药物trastuzumab 与rituximab分别让这些有特定基因表现的癌症获得显着的疗效改善。

目前已知导致癌变的基因突变有五千种之多，而各种癌症大大小小上百种，如果组合起来，可能有百万之多（当然并非所有组合都会出现），以人力来解决这些问题，不仅成本高而且耗时，这也是基因泰克和人类长寿（Human Longevity Inc.）公司寻求合作，希望通过大资料和机器智慧方式加速研制新药的出发点。根据人类长寿公司创始人，着名的基因遗传学家温特博士估计，了解与乳腺癌可能的情况，并且让病人得到医治，五年的时间应足够。至於其他的癌症，科学家也在努力中。

编辑与修复基因

既然癌细胞源自正常细胞复制出错，能否将基因编辑修改回正确的呢？这件事理论上可能，做起来其实很困难。虽然某些和基因有关的疾病，是单一基因出错所引起，例如色盲和血友病，但是大部分是由很多错误的基因组合引起，这种错综复杂的共犯结构，还有很长的路要探索。

透过修复基因治疗疾病的想法，在上个世纪就已开始。但是，问题的复杂导致20年後美国食药局才核准临床试验。接下来的十年，全球有少量的临床试验成功，例如1993年，美国加州大学洛杉矶分校的科恩教授（Donald Kohn）利用基因修复技术，治疗了一位先天没有免疫功能的婴儿。这个孩子因为基因缺陷无法产生免疫系统所需要的某种酶，如果不救治很快就会死亡。科恩用一段正常的基因剪接进一种病毒後，去感染从病人身上取出的干细胞，取代错误的基因，得到正常的干细胞，再将这种干细胞注回孩子体内，孩子从此就有了免疫力。但是四年後，免疫力又消失了，需要再来一回。到2000年止，全球共有两千例基因修复，部份成功部分失败。

再後面十年（2001-2010），基因修复的临床试验进展缓慢，重要原因是1999年一起失败的临床试验，让科学家认知基因修复远比想像复杂。这一年，宾州大学的James M. Wilson基因遗传医师，为一位年轻人基尔辛格做了基因修复。基尔辛格缺乏一种消化酶 (ornithine transcarbamylase)，体内氨气无法排出，时间长了会中毒，因此只能吃低蛋白食物，并且要定期服药。那一年，医师们成功地透过基因修复恢复了猴子和狒狒消化酶的产生，因此开始进行人体临床试验。医师们将带有正确基因的病毒注入基尔辛格体内，有基因缺陷的肝脏细胞得到了修复，但是不该影响的免疫巨噬细胞也被感染了，於是整个免疫系统失控，基尔辛格很快过世了。

为什麽会有这样的结果呢? 例如，我们想用Word编辑一个文字档案，发现里面”有”字，写成了“没”。一个简单的办法就是用编辑器内的替换功能，将所有的“没”字取代成“有”字，但是这样也可能带出新的问题，亦即，很多地方本来就该用“没”而不是“有”，同时被替换了。如果基因编码的”没”後是接癌症，就编码成”有”癌症。过去基因修复遇到的问题就是如此。美国与欧洲，都遇到了很多基因修复的副作用病例，某些还是致命的。例如欧洲为了医治儿童先天免疫功能缺乏，进行了基因修复，20人中有5个人得了白血病，因为正常的细胞被改成了癌细胞，其中一人很快死亡。因此2003年，美国食药局终止了所有的基因修复临床试验。

医学基因工程後势被看好

2012年似乎有了转机。欧洲成功地用基因修复技术治好了一些罕见疾病。2016年，由基因编辑技术CRISPR的发明者杜德娜（Jennifer Doudna）和张锋所创办的爱迪塔斯医药公司（Editas Medicine）意外上市了。这家公司明白表示，只提供技术，没有任何商业化产品，但是估值居然高达7亿美元，早期的投资者包括比尔·盖兹和Google。目前美国有六家基因治疗的公司上市，都没有利润，但是可能被寄予厚望，这些公司的市值都不低。平心而论，这项技术想要真正成熟，需要很长的时间，或许超过10年。长远而言，基因技术的使用，预期对医疗会带来根本性结构性的变化。