精準醫學時代的癌症篩檢

 (朱玉芬攝)

在精準醫學時代，癌症篩檢適當與否應考慮到與個人的遺傳、環境、和生活方式等風險因子的相關性，這是癌症精準預防的前提，或稱為風險分級篩檢 (risk-stratified screening)…….

文 / 陳榮隆醫師 (小兒腫瘤科)

    行醫生涯一直如鯁在喉的事情之一，就是碰到新生兒無故接受腹部超音波檢查，篩檢出神經母細胞瘤，新生兒被動了手術，甚至接受了化學治療，父母帶來問意見，我只能苦笑說這樣治療很夠了，九成以上沒事了，每每聽見家屬自我安慰說「還好及早發現腫瘤，早期治療」，卻渾然不知這是不當癌症篩檢，正掉入所謂過度診斷 (over-diagnosis) 及過度治療 (over-treatment) 的陷阱當中！實際上，九成九以上的這些「中獎」嬰兒，即使沒接受篩檢，一輩子也不會有神經母細胞瘤的困擾！時序已進入所謂精準醫學時代的現在，判斷罹癌風險的知識技術更加精進，應該會有更好的方式避開這些無謂的篩檢吧！

癌症精準預防的前提是風險分級篩檢

   當癌症篩檢的益處 (如該篩檢導致降低該癌症的傷害或死亡) 超過風險 (如因為過度診斷治療引發焦慮、傷害甚至死亡) 時，這癌症篩檢才值得建議。在精準醫學時代，癌症篩檢適當與否應考慮到與個人的遺傳、環境、和生活方式等風險因子的相關性，這是癌症精準預防的前提，或稱為風險分級篩檢 (risk-stratified screening)。在此框架下，依風險分級來判定那些人適於接受篩檢，才能使篩檢的益處超過潛在危害。

風險分級篩檢較全面篩檢更具成本效益

    近來，基因變異與乳腺癌風險的知識突飛猛進，Pashayan等學者即是依目前精準醫學技術，計算多個不同單核苷酸多態性 (single nucleotide polymorphisms, SNP) 得出所謂多基因風險評分 (Polygenic risk scores)，希望在一般人群中進行乳腺癌的風險分級篩檢。他們發佈於2018年7月5日的本期JAMA Oncology，檢視實施多年的英國國家衛生服務（National Health Service, NHS）模式，研究運用此多基因精準醫學技術的風險分級篩檢方法，來分析乳腺癌篩檢的成本效益 (cost-effectiveness) 和利益危害平衡 (benefit to harm balance)。

    NHS乳腺癌篩檢計劃針對50至69歲女性的標準篩檢是每3年一次乳房X光檢查，作者嘗試依此精準醫學技術設定風險閾值，研究是否可以不為低風險人群提供篩檢。作者使用生命表模型 (life-table model) 來檢測50至69歲女性的風險分級，發現以風險閾值在第70百分位作斷點決定要不要篩檢的方式，比起此年齡層女性全面篩檢的花費節省537,985英鎊，過度診斷減少71%。當篩檢針對風險閾值為70％或更低的女性時，因篩檢避免掉的癌症死亡人數還少於被過度診斷的數量。這闡明風險分級篩檢較全面篩檢更具成本效益、更少過度診斷，雖然分級篩檢較全面篩檢避免掉的乳腺癌死亡少了9.6％。

    我不禁聯想，兒童致命的神經母細胞瘤也應該進入這精準醫學時代。記得日本政府曾於1984到2003年，進行全國性的針對6個月大兒童全面篩檢神經母細胞瘤，後來卻發現，這篩檢絕大多診斷出了不需要任何處理的「良性」神經母細胞瘤 (over-diagnosis)，因而增加了很多不必要的醫療處置 (over-treatment)，最後，日本政府在2004年終止了這項全國性篩檢。

    而考慮神經母細胞瘤篩檢的風險分級策略，得先找出識別人群中的高風險臨床特徵，以下是近年的新知：

(1) 有神經脊相關發展異常症候群的兒童，包括先天中樞性呼吸不足症 (congenital central hypoventilation syndrome, CCHS)、結腸神經節匱乏症 (Hirschsprung disease)、ROHHAD 綜合症 (快速肥胖、下視丘腦功能障礙、呼吸不足和自律神經功能障礙)、RASopathies和上基因綜合症 (epigenetic syndrome) 如貝魏氏症候群 (Beckwith–Wiedemann syndrome, BWS，包括 hemihypertrophy或11p 過度生長症) 等。

(2) 有家族性多重癌症者，也是篩檢的對象。

(3) 近來也發現單純神經母細胞瘤先天易染基因突變，這些帶基因者並無其他特異症候群或其他癌症。

神經母細胞瘤依多基因評分精準篩檢出現契機

    那神經母細胞瘤篩檢是不是可以採用多基因風險分析呢？近年基因學及遺傳學的進步，也讓神經母細胞瘤依多基因評分精準篩檢出現契機：

(1) PHOX2B基因製造自主神經系統發育的主要調節因子，其先天突變可造成CCHS和結腸神經節匱乏症 (巨結腸症)，最常見突變是在正常20 polyalanine重複區域中插入5到13個額外alanines，而非此區域的其他突變也有，包括676delG、R100L、R141G、G197D，前者發生神經脊相關腫瘤的風險只有約1%到2%，而後者則高達約45%。值得一提的是，一些先天PHOX2B突變病人發生神經母細胞瘤，而沒有CCHS和結腸神經節匱乏症。而ROHHAD 綜合症有涵蓋CCHS症狀，也好發神經脊相關腫瘤，但無PHOX2B突變，其相關先天突變基因仍未知。

(2) 致癌基因RAS途徑上的多種先天突變，會產生統稱RASopathies的先天症候群，這包括卡氏症 (Costello syndrome，是HRAS基因突變)、努氏症 (Noonan syndrome，包含PTPN11、SOS1、KRAS、NRAS、RAF1、BRAF、MEK1、RIT1基因突變)、第一型神經纖維瘤 (neurofibromatosis 1, NF1) 等。相對於努氏症和第一型神經纖維瘤，卡氏症兒童有高比率會發生神經母細胞瘤，有需要監測神經母細胞瘤的發生。

(3) 貝魏氏症候群中CDKN1C的先天突變，其發生神經母細胞瘤風險達2%到5%。

(4) 李馮氏症候群 (LFS, Li-Fraumeni syndrome) 特別是 R337H 突變的患者，有多例神經母細胞瘤報告。

(5) 先天GALNT14、SDHB、APC、BRCA1、BRCA2基因突變和遺傳性嗜鉻細胞瘤/旁神經節瘤 (pheochromocytoma/ paraganglioma)症候群等，也有報告發生神經母細胞瘤。

(6) 神經脊幹細胞ALK的先天基因活化型突變則沒有特異臨床特徵，占大多數的遺傳型神經母細胞瘤，突變導致激酶的常態性活化，其中最常見是R1275Q，其他有L1204F、R1192P、I1183T、T1151R、G1128A；整體而言，這些先天突變在這些家庭中，其外顯性估計在50%左右，而有些未發生腫瘤可能是由於缺乏第二次基因撞擊突變，或者惡性轉化後腫瘤自然消解；這些遺傳型神經母細胞瘤似乎沒有比非遺傳型者更早發展出腫瘤。其實，ALK的活化型基因突變或基因擴增，也發生在8%到10%的非遺傳型神經母細胞瘤上。

     除了以上基因，SNP全基因組聯合研究顯示，LMO1 (LIM domain only 1)、CASC15 (cancer susceptibility candidate 15)、BARD1 (BRCA1-associated RING domain 1) 可能與高風險神經母細胞瘤的發展相關，而DDX4 (DEAD (Asp-Glu-Ala-Asp) box polypeptide 4)、DUSP12 (dual-specificity phosphatase 12)、IL31RA (interleukin 31 receptor A)、HSD17B12 (hydroxysteroid (17-beta) dehydrogenase 12) 則與低風險神經母細胞瘤的發展相關。這些，也應該考慮併入神經母細胞瘤的多基因風險評分中。

醫療干預後利弊的研究很重要

    然而，要推廣實施這多基因分析精準醫學技術的風險分級篩檢，仍然存在著多層次的障礙，這些障礙包括成本、機構收集基因組信息的難度（如電子健康記錄存儲基因組數據不完備）、臨床從業人員和病人知識不足、與基因檢測相關的道德，法律和社會因素（如知情同意、保密、隱私、非傷害原則、報告偶發狀況、更新解釋遺傳數據）。由於個別尤其是弱勢人群在醫療資源取得存在差異，這些障礙在醫療服務水平較低的人群更為複雜，往往這些人群對醫療系統有歷史傳承的不信任感，且沒有人群代表性的全基因組關聯研究，因而缺乏發展多基因風險評分的基礎。這領域許多差距仍然存在，因而不僅需要進行更多描述性研究，還要有醫療干預後利弊的研究，才能確定在制定相應的臨床指南時，如何精準實施癌症篩檢。

    如何排除障礙並綜合這些林林總總神經母細胞瘤基因風險研究，設計出類似應用於乳腺癌篩檢的多基因風險評分，也是值得進一步發展的方向，甚至擴而大之，全面推廣兒童全癌基因風險評分，也許有一天，我們可以設計出安撫天下父母心的兒童癌症精準篩檢呢！