精准医学时代的癌症筛检

 (朱玉芬摄)

在精准医学时代，癌症筛检适当与否应考虑到与个人的遗传、环境、和生活方式等风险因子的相关性，这是癌症精准预防的前提，或称为风险分级筛检 (risk-stratified screening)…….

文 / 陈荣隆医师 (小儿肿瘤科)

    行医生涯一直如鲠在喉的事情之一，就是碰到新生儿无故接受腹部超音波检查，筛检出神经母细胞瘤，新生儿被动了手术，甚至接受了化学治疗，父母带来问意见，我只能苦笑说这样治疗很够了，九成以上没事了，每每听见家属自我安慰说「还好及早发现肿瘤，早期治疗」，却浑然不知这是不当癌症筛检，正掉入所谓过度诊断 (over-diagnosis) 及过度治疗 (over-treatment) 的陷阱当中！实际上，九成九以上的这些「中奖」婴儿，即使没接受筛检，一辈子也不会有神经母细胞瘤的困扰！时序已进入所谓精准医学时代的现在，判断罹癌风险的知识技术更加精进，应该会有更好的方式避开这些无谓的筛检吧！

癌症精准预防的前提是风险分级筛检

   当癌症筛检的益处 (如该筛检导致降低该癌症的伤害或死亡) 超过风险 (如因为过度诊断治疗引发焦虑、伤害甚至死亡) 时，这癌症筛检才值得建议。在精准医学时代，癌症筛检适当与否应考虑到与个人的遗传、环境、和生活方式等风险因子的相关性，这是癌症精准预防的前提，或称为风险分级筛检 (risk-stratified screening)。在此框架下，依风险分级来判定那些人适於接受筛检，才能使筛检的益处超过潜在危害。

风险分级筛检较全面筛检更具成本效益

    近来，基因变异与乳腺癌风险的知识突飞猛进，Pashayan等学者即是依目前精准医学技术，计算多个不同单核苷酸多态性 (single nucleotide polymorphisms, SNP) 得出所谓多基因风险评分 (Polygenic risk scores)，希望在一般人群中进行乳腺癌的风险分级筛检。他们发布於2018年7月5日的本期JAMA Oncology，检视实施多年的英国国家卫生服务（National Health Service, NHS）模式，研究运用此多基因精准医学技术的风险分级筛检方法，来分析乳腺癌筛检的成本效益 (cost-effectiveness) 和利益危害平衡 (benefit to harm balance)。

    NHS乳腺癌筛检计划针对50至69岁女性的标准筛检是每3年一次乳房X光检查，作者尝试依此精准医学技术设定风险阈值，研究是否可以不为低风险人群提供筛检。作者使用生命表模型 (life-table model) 来检测50至69岁女性的风险分级，发现以风险阈值在第70百分位作断点决定要不要筛检的方式，比起此年龄层女性全面筛检的花费节省537,985英镑，过度诊断减少71%。当筛检针对风险阈值为70％或更低的女性时，因筛检避免掉的癌症死亡人数还少於被过度诊断的数量。这阐明风险分级筛检较全面筛检更具成本效益、更少过度诊断，虽然分级筛检较全面筛检避免掉的乳腺癌死亡少了9.6％。

    我不禁联想，儿童致命的神经母细胞瘤也应该进入这精准医学时代。记得日本政府曾於1984到2003年，进行全国性的针对6个月大儿童全面筛检神经母细胞瘤，後来却发现，这筛检绝大多诊断出了不需要任何处理的「良性」神经母细胞瘤 (over-diagnosis)，因而增加了很多不必要的医疗处置 (over-treatment)，最後，日本政府在2004年终止了这项全国性筛检。

    而考虑神经母细胞瘤筛检的风险分级策略，得先找出识别人群中的高风险临床特徵，以下是近年的新知：

(1) 有神经脊相关发展异常症候群的儿童，包括先天中枢性呼吸不足症 (congenital central hypoventilation syndrome, CCHS)、结肠神经节匮乏症 (Hirschsprung disease)、ROHHAD 综合症 (快速肥胖、下视丘脑功能障碍、呼吸不足和自律神经功能障碍)、RASopathies和上基因综合症 (epigenetic syndrome) 如贝魏氏症候群 (Beckwith–Wiedemann syndrome, BWS，包括 hemihypertrophy或11p 过度生长症) 等。

(2) 有家族性多重癌症者，也是筛检的对象。

(3) 近来也发现单纯神经母细胞瘤先天易染基因突变，这些带基因者并无其他特异症候群或其他癌症。

神经母细胞瘤依多基因评分精准筛检出现契机

    那神经母细胞瘤筛检是不是可以采用多基因风险分析呢？近年基因学及遗传学的进步，也让神经母细胞瘤依多基因评分精准筛检出现契机：

(1) PHOX2B基因制造自主神经系统发育的主要调节因子，其先天突变可造成CCHS和结肠神经节匮乏症 (巨结肠症)，最常见突变是在正常20 polyalanine重复区域中插入5到13个额外alanines，而非此区域的其他突变也有，包括676delG、R100L、R141G、G197D，前者发生神经脊相关肿瘤的风险只有约1%到2%，而後者则高达约45%。值得一提的是，一些先天PHOX2B突变病人发生神经母细胞瘤，而没有CCHS和结肠神经节匮乏症。而ROHHAD 综合症有涵盖CCHS症状，也好发神经脊相关肿瘤，但无PHOX2B突变，其相关先天突变基因仍未知。

(2) 致癌基因RAS途径上的多种先天突变，会产生统称RASopathies的先天症候群，这包括卡氏症 (Costello syndrome，是HRAS基因突变)、努氏症 (Noonan syndrome，包含PTPN11、SOS1、KRAS、NRAS、RAF1、BRAF、MEK1、RIT1基因突变)、第一型神经纤维瘤 (neurofibromatosis 1, NF1) 等。相对於努氏症和第一型神经纤维瘤，卡氏症儿童有高比率会发生神经母细胞瘤，有需要监测神经母细胞瘤的发生。

(3) 贝魏氏症候群中CDKN1C的先天突变，其发生神经母细胞瘤风险达2%到5%。

(4) 李冯氏症候群 (LFS, Li-Fraumeni syndrome) 特别是 R337H 突变的患者，有多例神经母细胞瘤报告。

(5) 先天GALNT14、SDHB、APC、BRCA1、BRCA2基因突变和遗传性嗜铬细胞瘤/旁神经节瘤 (pheochromocytoma/ paraganglioma)症候群等，也有报告发生神经母细胞瘤。

(6) 神经脊干细胞ALK的先天基因活化型突变则没有特异临床特徵，占大多数的遗传型神经母细胞瘤，突变导致激酶的常态性活化，其中最常见是R1275Q，其他有L1204F、R1192P、I1183T、T1151R、G1128A；整体而言，这些先天突变在这些家庭中，其外显性估计在50%左右，而有些未发生肿瘤可能是由於缺乏第二次基因撞击突变，或者恶性转化後肿瘤自然消解；这些遗传型神经母细胞瘤似乎没有比非遗传型者更早发展出肿瘤。其实，ALK的活化型基因突变或基因扩增，也发生在8%到10%的非遗传型神经母细胞瘤上。

     除了以上基因，SNP全基因组联合研究显示，LMO1 (LIM domain only 1)、CASC15 (cancer susceptibility candidate 15)、BARD1 (BRCA1-associated RING domain 1) 可能与高风险神经母细胞瘤的发展相关，而DDX4 (DEAD (Asp-Glu-Ala-Asp) box polypeptide 4)、DUSP12 (dual-specificity phosphatase 12)、IL31RA (interleukin 31 receptor A)、HSD17B12 (hydroxysteroid (17-beta) dehydrogenase 12) 则与低风险神经母细胞瘤的发展相关。这些，也应该考虑并入神经母细胞瘤的多基因风险评分中。

医疗干预後利弊的研究很重要

    然而，要推广实施这多基因分析精准医学技术的风险分级筛检，仍然存在着多层次的障碍，这些障碍包括成本、机构收集基因组信息的难度（如电子健康记录存储基因组数据不完备）、临床从业人员和病人知识不足、与基因检测相关的道德，法律和社会因素（如知情同意、保密、隐私、非伤害原则、报告偶发状况、更新解释遗传数据）。由於个别尤其是弱势人群在医疗资源取得存在差异，这些障碍在医疗服务水平较低的人群更为复杂，往往这些人群对医疗系统有历史传承的不信任感，且没有人群代表性的全基因组关联研究，因而缺乏发展多基因风险评分的基础。这领域许多差距仍然存在，因而不仅需要进行更多描述性研究，还要有医疗干预後利弊的研究，才能确定在制定相应的临床指南时，如何精准实施癌症筛检。

    如何排除障碍并综合这些林林总总神经母细胞瘤基因风险研究，设计出类似应用於乳腺癌筛检的多基因风险评分，也是值得进一步发展的方向，甚至扩而大之，全面推广儿童全癌基因风险评分，也许有一天，我们可以设计出安抚天下父母心的儿童癌症精准筛检呢！