给不断复发的小女孩再一次机会！

 (朱玉芬摄)

节拍式疗法 (Metronomic Therapy) 顽固性癌症的一种有潜力的策略

节拍式化疗是一种设计成长期、高频率、方便给予的低毒性化学疗程，与传统周期性化学治疗不同的是：没有长期的无药休息间隔。此种疗程其实在很多成人和儿科病人已行之有年，早期主要用於末期的缓和疗程，却发现此疗程对有些病人反应良好，甚至有时有持久的好结果。……

文 / 陈荣隆医师 (小儿肿瘤科)

    燥热的五月周末深夜，洗了个凉澡、开足了冷气，正准备迎接仲夏夜的甜蜜梦乡，却突然手机铃声响起，是急症处理室的来电，一位已忍痛数天的神经母细胞瘤小女孩，终於熬不过这次剧烈腹痛，被家属带来急诊了！

    小女孩自2015年年底发病，两年半来已经历了四次开刀，包括开胸及脊髓手术，换了六线化学治疗疗程，加上放射线治疗与标靶A酸药物，经历多次的肿瘤复发恶化，虽然半年前肿瘤再度受控制，父母却曾透露，如果小女孩再复发想要放弃治疗的心情，我提醒父母末期神经母细胞瘤的安宁疗护仍需复杂的专业协助！

癌症常正是无法癒合的「伤疤」

    电话中先请急诊安排X光及初步处理，在赶赴医院途中，思潮澎湃起伏，因为小女孩的情况九成是肿瘤再复发，究竟该怎麽接续处理呢？一个月前小女孩就发生类似的情况，当时安排影像看到的後腹腔肿块遗迹做了切片，病理检查却呈现像修补中的伤疤、没看到恶性细胞。其实，癌症正是无法癒合的「伤疤」，我猜测取到的切片正是所谓的肿瘤微环境 (tumour microenvironment; TME)！

能够给不断复发的小女孩再一次机会吗？

    小女孩曾经从肿瘤扩散肺部呼吸困难中恢复，也曾因肿瘤压迫脊髓瘫痪再重新站起，我不禁思考着，能够给不断复发的小女孩再一次机会吗？

    给强化疗甚至是高剂量治疗加干细胞移植吗？过去经验及文献回顾告诉我们，这方式在反覆复发者，机会微乎其微，且副作用强，记得小女孩上回稍加剂量的疗程，就发生会致命的曲霉菌 (aspergillus) 肺炎，好不容易才恢复！

    标靶治疗可行吗？实际上，目前标靶治疗在神经母细胞瘤的应用仍很有限，虽然有多种刚起步研发的标靶，但基本上使用较多的仍以GD2 免疫疗法和大剂量含碘-131 metaiodobenzylguanidine (MIBG) 治疗为主，昂贵的药物天价，加上没有大型临床试验证实可治癒复发神经母细胞瘤，对於小女孩的情况，我也无法建议此类疗程。

处理顽固性癌症的一种有潜力的策略

    综合利弊得失，我建议小女孩采用所谓节拍式疗法 (Metronomic Therapy)。节拍式化疗是一种设计成长期、高频率、方便给予的低毒性化学疗程，与传统周期性化学治疗不同的是：没有长期的无药休息间隔。此种疗程其实在很多成人和儿科病人已行之有年，早期主要用於末期的缓和疗程，却发现此疗程对有些病人反应良好，甚至有时有持久的好结果。

    最近，这方式已改良成为处理顽固性癌症的一种有潜力的策略，结合不同机转药物重新安排，可以分别针对肿瘤微环境主要组成，如癌细胞、肿瘤血管、免疫系统作用，例如celecoxib抑制肿瘤血管生成、metformin介入PI3K–AKT–mTOR途径、propranolol则有免疫调节及抑制肿瘤血管生成双重效果，也就是老药新用、合作发挥以改善癌症控制，同时相对压低治疗花费，因此也被视为经济上较可行的一种多重标靶治疗！

甚麽是肿瘤微环境？

    经过详细检查，小女孩证实是神经母细胞瘤复发了，後腹腔肿瘤包住了供应小女孩肠子血液的大血管，造成肠阻塞，且肺部肋膜还发现至少两处转移。小女孩家属问我甚麽是肿瘤微环境。我向他们解释近来的研究发现，肿瘤微环境的组成包括肿瘤细胞、原居和迁移来的宿主细胞如纤维细胞和免疫细胞、细胞的分泌产物如细胞素 (cytokines) 和趋化因子 (chemokines)、以及非细胞成分的细胞外基质 (extracellular matrix)。其他也算环境成分的还有代谢物 (如源於肿瘤和非恶性细胞产生的过氧化氢)和一些特定的环境条件如低氧状态、偏酸、或间质压力增加等。

    肿瘤细胞与微环境的宿主细胞、分泌产物、细胞外基质间的互动是动态的，这些双向互动使肿瘤微环境不断变化景观，让其中肿瘤细胞、宿主细胞、和细胞外基质改变表型。切片没看到恶性细胞，表示取到的标本主要是微环境的反应成分，可能恶性细胞占很少部分而没被切片到。

节拍式疗法强微环境能力

    我进一步说明，希望节拍式疗法可以导引这些肿瘤与肿瘤微环境的相互作用，增强微环境能力，藉由包括与正常的生理性讯息途径合作或甚至劫持改变原讯息途径等机转，来抑制肿瘤的生存、传播和恶化。事实上，癌症早期的微环境倾向于发挥抑制恶性肿瘤的作用，但晚期则转而倾向促进作用。我们希望，节拍式疗法可以帮忙小女孩将对抗肿瘤的能力导向正面。

一恢复就嚷嚷着要吃这吃那

    小女孩经过支持性疗法，肠阻塞已回复通畅，她又恢复乐观好动的天性，很长的时间无法进食，一恢复就嚷嚷着要吃这吃那，父母还在考虑是否让小女孩接受疗程，而小女孩病房已待不住，我就让她先出院回家了！我瞥见挤着笑容、眉头却不自主纠结的父母，我知道他们内心深处正苦思着要如何踏出下一步，我也祈祷上苍，请不吝惜再给小女孩机会吧！