給不斷復發的小女孩再一次機會！

 (朱玉芬攝)

節拍式療法 (Metronomic Therapy) 頑固性癌症的一種有潛力的策略

節拍式化療是一種設計成長期、高頻率、方便給予的低毒性化學療程，與傳統周期性化學治療不同的是：沒有長期的無藥休息間隔。此種療程其實在很多成人和兒科病人已行之有年，早期主要用於末期的緩和療程，卻發現此療程對有些病人反應良好，甚至有時有持久的好結果。……

文 / 陳榮隆醫師 (小兒腫瘤科)

    燥熱的五月周末深夜，洗了個涼澡、開足了冷氣，正準備迎接仲夏夜的甜蜜夢鄉，卻突然手機鈴聲響起，是急症處理室的來電，一位已忍痛數天的神經母細胞瘤小女孩，終於熬不過這次劇烈腹痛，被家屬帶來急診了！

    小女孩自2015年年底發病，兩年半來已經歷了四次開刀，包括開胸及脊髓手術，換了六線化學治療療程，加上放射線治療與標靶A酸藥物，經歷多次的腫瘤復發惡化，雖然半年前腫瘤再度受控制，父母卻曾透露，如果小女孩再復發想要放棄治療的心情，我提醒父母末期神經母細胞瘤的安寧療護仍需複雜的專業協助！

癌症常正是無法癒合的「傷疤」

    電話中先請急診安排X光及初步處理，在趕赴醫院途中，思潮澎湃起伏，因為小女孩的情況九成是腫瘤再復發，究竟該怎麼接續處理呢？一個月前小女孩就發生類似的情況，當時安排影像看到的後腹腔腫塊遺跡做了切片，病理檢查卻呈現像修補中的傷疤、沒看到惡性細胞。其實，癌症正是無法癒合的「傷疤」，我猜測取到的切片正是所謂的腫瘤微環境 (tumour microenvironment; TME)！

能夠給不斷復發的小女孩再一次機會嗎？

    小女孩曾經從腫瘤擴散肺部呼吸困難中恢復，也曾因腫瘤壓迫脊髓癱瘓再重新站起，我不禁思考著，能夠給不斷復發的小女孩再一次機會嗎？

    給強化療甚至是高劑量治療加幹細胞移植嗎？過去經驗及文獻回顧告訴我們，這方式在反覆復發者，機會微乎其微，且副作用強，記得小女孩上回稍加劑量的療程，就發生會致命的曲黴菌 (aspergillus) 肺炎，好不容易才恢復！

    標靶治療可行嗎？實際上，目前標靶治療在神經母細胞瘤的應用仍很有限，雖然有多種剛起步研發的標靶，但基本上使用較多的仍以GD2 免疫療法和大劑量含碘-131 metaiodobenzylguanidine (MIBG) 治療為主，昂貴的藥物天價，加上沒有大型臨床試驗證實可治癒復發神經母細胞瘤，對於小女孩的情況，我也無法建議此類療程。

處理頑固性癌症的一種有潛力的策略

    綜合利弊得失，我建議小女孩採用所謂節拍式療法 (Metronomic Therapy)。節拍式化療是一種設計成長期、高頻率、方便給予的低毒性化學療程，與傳統周期性化學治療不同的是：沒有長期的無藥休息間隔。此種療程其實在很多成人和兒科病人已行之有年，早期主要用於末期的緩和療程，卻發現此療程對有些病人反應良好，甚至有時有持久的好結果。

    最近，這方式已改良成為處理頑固性癌症的一種有潛力的策略，結合不同機轉藥物重新安排，可以分別針對腫瘤微環境主要組成，如癌細胞、腫瘤血管、免疫系統作用，例如celecoxib抑制腫瘤血管生成、metformin介入PI3K–AKT–mTOR途徑、propranolol則有免疫調節及抑制腫瘤血管生成雙重效果，也就是老藥新用、合作發揮以改善癌症控制，同時相對壓低治療花費，因此也被視為經濟上較可行的一種多重標靶治療！

甚麼是腫瘤微環境？

    經過詳細檢查，小女孩證實是神經母細胞瘤復發了，後腹腔腫瘤包住了供應小女孩腸子血液的大血管，造成腸阻塞，且肺部肋膜還發現至少兩處轉移。小女孩家屬問我甚麼是腫瘤微環境。我向他們解釋近來的研究發現，腫瘤微環境的組成包括腫瘤細胞、原居和遷移來的宿主細胞如纖維細胞和免疫細胞、細胞的分泌產物如細胞素 (cytokines) 和趨化因子 (chemokines)、以及非細胞成分的細胞外基質 (extracellular matrix)。其他也算環境成分的還有代謝物 (如源於腫瘤和非惡性細胞產生的過氧化氫)和一些特定的環境條件如低氧狀態、偏酸、或間質壓力增加等。

    腫瘤細胞與微環境的宿主細胞、分泌產物、細胞外基質間的互動是動態的，這些雙向互動使腫瘤微環境不斷變化景觀，讓其中腫瘤細胞、宿主細胞、和細胞外基質改變表型。切片沒看到惡性細胞，表示取到的標本主要是微環境的反應成分，可能惡性細胞佔很少部分而沒被切片到。

節拍式療法強微環境能力

    我進一步說明，希望節拍式療法可以導引這些腫瘤與腫瘤微環境的相互作用，增強微環境能力，藉由包括與正常的生理性訊息途徑合作或甚至劫持改變原訊息途徑等機轉，來抑制腫瘤的生存、傳播和惡化。事實上，癌症早期的微環境傾向于發揮抑制惡性腫瘤的作用，但晚期則轉而傾向促進作用。我們希望，節拍式療法可以幫忙小女孩將對抗腫瘤的能力導向正面。

一恢復就嚷嚷著要吃這吃那

    小女孩經過支持性療法，腸阻塞已回復通暢，她又恢復樂觀好動的天性，很長的時間無法進食，一恢復就嚷嚷著要吃這吃那，父母還在考慮是否讓小女孩接受療程，而小女孩病房已待不住，我就讓她先出院回家了！我瞥見擠著笑容、眉頭卻不自主糾結的父母，我知道他們內心深處正苦思著要如何踏出下一步，我也祈禱上蒼，請不吝惜再給小女孩機會吧！