從2018年世界肺癌大會談起－肺癌的治療與展望

訪  談  人: 鄭鴻鈞醫師 (放射腫瘤科主任)

訪談對象: 褚乃銘醫師 (血液與腫瘤內科部主任)，姜紹青藥師 (藥劑科副主任)

訪談彙整: 陳昭姿藥師 (藥學進階教育中心主任)

這次世界肺癌大會，最重要的發現或研究是什麼？

褚醫師：無論是小細胞肺癌或非小細胞肺癌，免疫治療的重要性逐漸提高。過去二十年幾乎沒有進步的小細胞肺癌治療，以傳統的化學治療加上免疫治療，可使存活率增加。而無法開刀的非小細胞肺癌，經過放射線治療及化學治療後，加上一年的免疫治療，一年或兩年的存活率明顯提升。

    但是，肺癌的治療並不是最新的就是最好，一定要考慮到個人情況。無論接受化學治療、標靶治療或免疫治療，當病人願意積極面對治療時，最重要的是必須讓自己的體力維持在良好的狀態，要有充足的營養與適度的運動，才能得到比較好的治療效果。

    必須強調，即便癌症治療方法不斷在進步，但傳統化學治療對於肺癌治療仍然非常重要，化學治療絕對不是落伍或沒有療效。現在的免疫治療常常是需要加上原來的化學治療，除非有些病人情況特殊，可以單獨使用免疫治療。此外，免疫治療還需要考慮其高昂的費用與副作用，並非每位病人都適合使用。

鄭醫師：褚主任講到重要的發現，小細胞肺癌的化學治療加上免疫治療，讓人振奮，因為照顧病人近三十年來的等待，小細胞肺癌的治療，終於看到曙光。請教褚主任，小細胞肺癌的標準化學治療為何？治療時有何困難？要注意什麼？

褚醫師：小細胞肺癌的化學治療，包括傳統的白金與Etoposide，每三個禮拜治療一次。有時會依據病人的體力、年紀與營養情況，適度調整劑量。如果小細胞肺癌已經擴散，用傳統的化學治療，平均存活率提升有限，現在增加使用免疫治療，可以使平均存活率增加約兩個月。如果平均存活率增加兩個月，表示對有些病人可延長生命週期，但對有些病人可能沒效，所以如何挑選病人使用也很重要，而且免疫治療費用昂貴，並非人人都負擔得起。

    化學治療可能會引起噁心、嘔吐、白血球下降，某些化療藥物會造成掉髮等副作用。所以，每位接受化學治療的病人，我們都會強調營養攝取非常重要，也要盡量避免出入人潮眾多的公共場所與密閉空間，以減少受到感染的機會。假如身邊有人感冒，要戴上口罩，盡量保持距離。

    免疫治療的副作用，可能會有嚴重的皮膚反應、肝功能指數升高或是間質性肺炎，甚至造成死亡。在經過一段時間的醫療經驗與學習後，死亡率有明顯下降，但治療時仍然要非常小心，隨時注意可能的副作用徵兆。

免疫療法如何來對抗癌細胞? 可能發生的副作用?

姜藥師: 我們人體有相當好的免疫系統，正常的時候，會把一些異常細胞逐出，也因為這個功能強大，人體也同時設計了煞車系統。癌細胞也非常聰明，可能利用這個煞車系統，逃過免疫系統的監視。免疫系統雖然是很好的工具，如果過度強大，身體也可能受到傷害。癌細胞會運利用人體能把免疫系統降低的機制，讓免疫系統沒有辦法辨識，或變得比較差或是睡著了，導致癌細胞可以安穩的存在著。

鄭醫師：我聽過某些醫師這樣比喻，癌細胞非常聰明，可能會賄賂免疫細胞，讓免疫系統認不出來，它們會伸出一隻手來和警察握手，於是這個免疫系統就不太能認出這個朋友其實是癌細胞。

姜藥師：是的，這個比喻很好，免疫細胞就好像警察，他有一隻手可以與身體的煞車訊號拉手，這位警察就會變得比較溫和，癌細胞也製造了一隻手可以與免疫細胞拉手，這給警察就放過癌細胞了。免疫療法就是希望能夠在癌細胞將免疫系統壓抑的時候，回復與提高免疫功能，及時認出癌細胞。免疫治療藥物目前分兩類，一類是在淋巴結作用，因為免疫細胞在淋巴結需要被訓練，藥品此時就可以提升免疫細胞的活化；另一類是作用在腫瘤細胞附近的免疫細胞，提升這些免疫細胞的功能。目前較新上市的藥物都作用在癌細胞附近的位置，讓這附近環境的淋巴球功能上升。但是，當我們免疫能力提高了以後，可能出現另外一種副作用叫做免疫相關副作用，很像我們已知的自體免疫疾病。另外，這些免疫療法藥物，都是單珠抗體，也就是屬於蛋白質的東西，所以在給藥時，病人可能會有類似過敏的反應。有的人可能會有輕微的皮膚反應，或是有疲累感，是這一類藥品常見的反應。

    根據目前統計，較常見的像是大腸的發炎，或是肝發炎，或是皮膚發炎等，都是因為我們自己的免疫細胞免疫力較強時，在體內對正常組織做出攻擊。另外，還可能造成非感染型的肺炎。關於這個，就如褚醫師指出的，臨床上病人表現的是呼吸比較困難，有些人會有明顯的咳嗽，有些人不很明顯。但因為肺癌病人原本就可能咳嗽，所以比較不會注意到這件事。所以，病人應被告知，如果咳得更厲害，或是覺得呼吸比較不舒服，亦即，開始覺得有點喘，這時候要儘快通知醫師，醫師可以進一步做檢查，如果擔心間質性肺炎，必須要早點使用類固醇，如此還可能及時搶救病人。另外，也有發生心肌炎致死的報告，雖然非常罕見。對於提早注意可能是藥物副作用的症狀，確實不太容易，但是我們希望病人朋友們如果發現與過去較不一樣的症狀，都要跟醫師聯繫，醫師就可以做進一步判斷與處置。

關於免疫療法的藥品費用

鄭醫師：台灣到今日訪談為止，還沒有任何癌症免疫療法被納入健保給付。因此，有一個大家都非常關心的問題，就是關於藥品費用。

姜藥師：目前治療肺癌的三個免疫治療藥品在台灣都已有許可證，包括第一線與第二線治療。目前需要自費使用前提下，平均每個月大約要花十五到二十萬，一年的治療可能不會低於兩百萬。健保署目前正在積極與廠商協商，希望有機會將免疫療法納入健保。但是，可以想見，資源有限，費用偏高，病人數不少，是相當艱鉅的任務。

請說明什麼是太平洋研究計畫?

褚醫師：這是針對肺癌第三期且無法開刀的病人所作的研究。傳統上，病人需接受化學治療加放射線治療。研究顯示，病人在接受放射線治療與化學治療後，進行一年的免疫治療，會使一年存活率從75%上升到82%，二年存活率從55%上升到66%。這個研究最特別之處，是沒有特別挑選病人，包含所有無法開刀的病人以及已經接受放射線治療與化學治療的病人。如果想要看到更好的治療效果，有時候需要慎選病人。例如，台灣的非小細胞肺癌病人，有基因突變的比例較高，如果基因檢測為陽性，基本上作免疫治療有效的機會比較低，因此我們不會鼓勵基因檢測為陽性的病人接受免疫治療。此外，如果病人體力與營養狀況不好，也不適合接受免疫治療。

    所以，肺癌治療最重要的，還是要有非常確定的診斷與期別，同時要知道癌細胞的特性，了解是否有基因突變，有沒有ALK或ROS1，或是要作免疫治療前，先了解PDL1的百分比有多高，百分比較高時，治療有效的機會就比較高。除了EGFR、ALK之外，如果腫瘤細胞的突變量(tumor mutational burden)比較高的話，治療效果可能會比較好。在上述考量之後，還是得要評估病人的負擔能力。

基因檢測與治療選擇及治療成效

鄭醫師：請教褚醫師，在什麼樣的情形下，什麼樣的病人，什麼樣的期別，你會建議病人去做基因檢測？

褚醫師：目前為止，第一期、第二期的肺癌病人，仍然以手術治療為主，而第三期以後的肺癌，針對性治療相對重要。目前我們醫院的檢測對象，是以晚期肺癌病人為主，檢測項目包括EGFR基因突變，並同時去染ALK。ROS1目前不是常規在作，因為自費費用大約兩萬元，如果有特殊考量，我們才會考慮。

    所有不適合接受標靶治療的病人，如果有意願要作免疫治療，我們會先作PDL1測試。某些不同癌症，我們有時會用微小衛星體不穩定(MSI-H)作鑑別。

    很多研究指出，有基因突變的病人，通常對標靶治療有較好的效果，所以一般不會建議病人作免疫治療。有幾項專門針對有基因突變的病人所作的研究顯示，無論在台灣、日本或韓國，都沒有看到很好的治療效果，歐美也有類似的研究是失敗的。不過，還是有一些免疫治療加標靶治療的臨床研究在進行中，目前尚無法得知結果。