从2018年世界肺癌大会谈起－肺癌的治疗与展望

访  谈  人: 郑鸿钧医师 (放射肿瘤科主任)

访谈对象: 褚乃铭医师 (血液与肿瘤内科部主任)，姜绍青药师 (药剂科副主任)

访谈汇整: 陈昭姿药师 (药学进阶教育中心主任)

这次世界肺癌大会，最重要的发现或研究是什麽？

褚医师：无论是小细胞肺癌或非小细胞肺癌，免疫治疗的重要性逐渐提高。过去二十年几乎没有进步的小细胞肺癌治疗，以传统的化学治疗加上免疫治疗，可使存活率增加。而无法开刀的非小细胞肺癌，经过放射线治疗及化学治疗後，加上一年的免疫治疗，一年或两年的存活率明显提升。

    但是，肺癌的治疗并不是最新的就是最好，一定要考虑到个人情况。无论接受化学治疗、标靶治疗或免疫治疗，当病人愿意积极面对治疗时，最重要的是必须让自己的体力维持在良好的状态，要有充足的营养与适度的运动，才能得到比较好的治疗效果。

    必须强调，即便癌症治疗方法不断在进步，但传统化学治疗对於肺癌治疗仍然非常重要，化学治疗绝对不是落伍或没有疗效。现在的免疫治疗常常是需要加上原来的化学治疗，除非有些病人情况特殊，可以单独使用免疫治疗。此外，免疫治疗还需要考虑其高昂的费用与副作用，并非每位病人都适合使用。

郑医师：褚主任讲到重要的发现，小细胞肺癌的化学治疗加上免疫治疗，让人振奋，因为照顾病人近三十年来的等待，小细胞肺癌的治疗，终於看到曙光。请教褚主任，小细胞肺癌的标准化学治疗为何？治疗时有何困难？要注意什麽？

褚医师：小细胞肺癌的化学治疗，包括传统的白金与Etoposide，每三个礼拜治疗一次。有时会依据病人的体力、年纪与营养情况，适度调整剂量。如果小细胞肺癌已经扩散，用传统的化学治疗，平均存活率提升有限，现在增加使用免疫治疗，可以使平均存活率增加约两个月。如果平均存活率增加两个月，表示对有些病人可延长生命周期，但对有些病人可能没效，所以如何挑选病人使用也很重要，而且免疫治疗费用昂贵，并非人人都负担得起。

    化学治疗可能会引起恶心、呕吐、白血球下降，某些化疗药物会造成掉发等副作用。所以，每位接受化学治疗的病人，我们都会强调营养摄取非常重要，也要尽量避免出入人潮众多的公共场所与密闭空间，以减少受到感染的机会。假如身边有人感冒，要戴上口罩，尽量保持距离。

    免疫治疗的副作用，可能会有严重的皮肤反应、肝功能指数升高或是间质性肺炎，甚至造成死亡。在经过一段时间的医疗经验与学习後，死亡率有明显下降，但治疗时仍然要非常小心，随时注意可能的副作用徵兆。

免疫疗法如何来对抗癌细胞? 可能发生的副作用?

姜药师: 我们人体有相当好的免疫系统，正常的时候，会把一些异常细胞逐出，也因为这个功能强大，人体也同时设计了煞车系统。癌细胞也非常聪明，可能利用这个煞车系统，逃过免疫系统的监视。免疫系统虽然是很好的工具，如果过度强大，身体也可能受到伤害。癌细胞会运利用人体能把免疫系统降低的机制，让免疫系统没有办法辨识，或变得比较差或是睡着了，导致癌细胞可以安稳的存在着。

郑医师：我听过某些医师这样比喻，癌细胞非常聪明，可能会贿赂免疫细胞，让免疫系统认不出来，它们会伸出一只手来和警察握手，於是这个免疫系统就不太能认出这个朋友其实是癌细胞。

姜药师：是的，这个比喻很好，免疫细胞就好像警察，他有一只手可以与身体的煞车讯号拉手，这位警察就会变得比较温和，癌细胞也制造了一只手可以与免疫细胞拉手，这给警察就放过癌细胞了。免疫疗法就是希望能够在癌细胞将免疫系统压抑的时候，回复与提高免疫功能，及时认出癌细胞。免疫治疗药物目前分两类，一类是在淋巴结作用，因为免疫细胞在淋巴结需要被训练，药品此时就可以提升免疫细胞的活化；另一类是作用在肿瘤细胞附近的免疫细胞，提升这些免疫细胞的功能。目前较新上市的药物都作用在癌细胞附近的位置，让这附近环境的淋巴球功能上升。但是，当我们免疫能力提高了以後，可能出现另外一种副作用叫做免疫相关副作用，很像我们已知的自体免疫疾病。另外，这些免疫疗法药物，都是单珠抗体，也就是属於蛋白质的东西，所以在给药时，病人可能会有类似过敏的反应。有的人可能会有轻微的皮肤反应，或是有疲累感，是这一类药品常见的反应。

    根据目前统计，较常见的像是大肠的发炎，或是肝发炎，或是皮肤发炎等，都是因为我们自己的免疫细胞免疫力较强时，在体内对正常组织做出攻击。另外，还可能造成非感染型的肺炎。关於这个，就如褚医师指出的，临床上病人表现的是呼吸比较困难，有些人会有明显的咳嗽，有些人不很明显。但因为肺癌病人原本就可能咳嗽，所以比较不会注意到这件事。所以，病人应被告知，如果咳得更厉害，或是觉得呼吸比较不舒服，亦即，开始觉得有点喘，这时候要尽快通知医师，医师可以进一步做检查，如果担心间质性肺炎，必须要早点使用类固醇，如此还可能及时抢救病人。另外，也有发生心肌炎致死的报告，虽然非常罕见。对於提早注意可能是药物副作用的症状，确实不太容易，但是我们希望病人朋友们如果发现与过去较不一样的症状，都要跟医师联系，医师就可以做进一步判断与处置。

关於免疫疗法的药品费用

郑医师：台湾到今日访谈为止，还没有任何癌症免疫疗法被纳入健保给付。因此，有一个大家都非常关心的问题，就是关於药品费用。

姜药师：目前治疗肺癌的三个免疫治疗药品在台湾都已有许可证，包括第一线与第二线治疗。目前需要自费使用前提下，平均每个月大约要花十五到二十万，一年的治疗可能不会低於两百万。健保署目前正在积极与厂商协商，希望有机会将免疫疗法纳入健保。但是，可以想见，资源有限，费用偏高，病人数不少，是相当艰钜的任务。

请说明什麽是太平洋研究计画?

褚医师：这是针对肺癌第三期且无法开刀的病人所作的研究。传统上，病人需接受化学治疗加放射线治疗。研究显示，病人在接受放射线治疗与化学治疗後，进行一年的免疫治疗，会使一年存活率从75%上升到82%，二年存活率从55%上升到66%。这个研究最特别之处，是没有特别挑选病人，包含所有无法开刀的病人以及已经接受放射线治疗与化学治疗的病人。如果想要看到更好的治疗效果，有时候需要慎选病人。例如，台湾的非小细胞肺癌病人，有基因突变的比例较高，如果基因检测为阳性，基本上作免疫治疗有效的机会比较低，因此我们不会鼓励基因检测为阳性的病人接受免疫治疗。此外，如果病人体力与营养状况不好，也不适合接受免疫治疗。

    所以，肺癌治疗最重要的，还是要有非常确定的诊断与期别，同时要知道癌细胞的特性，了解是否有基因突变，有没有ALK或ROS1，或是要作免疫治疗前，先了解PDL1的百分比有多高，百分比较高时，治疗有效的机会就比较高。除了EGFR、ALK之外，如果肿瘤细胞的突变量(tumor mutational burden)比较高的话，治疗效果可能会比较好。在上述考量之後，还是得要评估病人的负担能力。

基因检测与治疗选择及治疗成效

郑医师：请教褚医师，在什麽样的情形下，什麽样的病人，什麽样的期别，你会建议病人去做基因检测？

褚医师：目前为止，第一期、第二期的肺癌病人，仍然以手术治疗为主，而第三期以後的肺癌，针对性治疗相对重要。目前我们医院的检测对象，是以晚期肺癌病人为主，检测项目包括EGFR基因突变，并同时去染ALK。ROS1目前不是常规在作，因为自费费用大约两万元，如果有特殊考量，我们才会考虑。

    所有不适合接受标靶治疗的病人，如果有意愿要作免疫治疗，我们会先作PDL1测试。某些不同癌症，我们有时会用微小卫星体不稳定(MSI-H)作监别。

    很多研究指出，有基因突变的病人，通常对标靶治疗有较好的效果，所以一般不会建议病人作免疫治疗。有几项专门针对有基因突变的病人所作的研究显示，无论在台湾、日本或韩国，都没有看到很好的治疗效果，欧美也有类似的研究是失败的。不过，还是有一些免疫治疗加标靶治疗的临床研究在进行中，目前尚无法得知结果。