攝護腺癌的全身性治療

圖左起 : 鄭鴻鈞醫師、黃國埕醫師、姜紹青藥師

訪  談  人：鄭鴻鈞醫師 (放射腫瘤科主任)
訪談對象：黃國埕醫師 (血液腫瘤內科醫師)
                    姜紹青藥師 (藥劑科副主任)
訪談彙整：陳昭姿藥師 (藥學進階教育中心主任)

荷爾蒙去勢療法仍為基礎與主軸

鄭醫師：很高興邀請腫瘤內科黃國埕醫師與藥劑科姜紹青副主任一起來談2018年攝護腺癌的進展。請問黃醫師，2018年有關轉移性攝護腺癌最重要的進展是什麼？

黃醫師：話說從頭，轉移性攝護腺癌的治療，是以荷爾蒙治療為基礎，也就是所謂的去勢療法。根據荷爾蒙治療的反應，區分為去勢療法敏感性及去勢療法抗性兩個階段。近十幾年來，隨著新藥的發展及實證醫學科學證據的出現，在治療的觀念上已有所改變。

鄭醫師：所謂去勢療法就是把男性的荷爾蒙濃度降到最低。早期最傳統的是切除睪丸，但現在已有很多藥物可以使用。請黃醫師與姜藥師談談這些藥物的選擇，以及新的觀念與做法。

姜藥師：去勢療法目的就是將男性荷爾蒙的產生儘量地消除。因為攝護腺癌最主要的原因是男性荷爾蒙的刺激，男性荷爾蒙最主要的製造地點是睪丸。有兩種方法處理，一是不可逆方式，就是切除破壞，第二種方式比較人道，是可逆的，也就是使用藥物來達到去勢目的，如果需要讓荷爾蒙再生時，是有可能恢復的。過去藥物比較缺乏，自然是以手術為主，但現在有更好的藥物了。

    藥物可分為兩大類，一類是控制中樞神經的腦下垂體，進而抑制全身性荷爾蒙產生，另一類是在產生男性荷爾蒙的器官處作用。前者可以使男性荷爾蒙產生趨近零，這是初期發現時所採用的去勢療法。中樞神經作用的藥物又可分為兩種，一種是所謂的模仿藥，模仿身體腦下腺垂體的分泌物，注射後如同身體本身的腦下腺垂體激素，初期疾病似乎有惡化跡象，但長期使用就會抑制體內男性荷爾蒙產生。另外一種叫做拮抗性藥物，注射到體內可以抑制全身作用，比較不會有初期疾病惡化的症狀。目前最常用的還是模仿性藥物，選擇性還蠻多，健保也有給付。

荷爾蒙去勢療法抗性階段的選擇

鄭醫師：所以，荷爾蒙治療是轉移性攝護腺癌的基本療法。這幾年有些新的進展，請黃醫師向我們介紹其它療法，以及這些療法如何併用荷爾蒙療法。

黃醫師：剛才姜藥師提到的傳統去勢療法，對多數攝護腺癌病人有相當好的療效。診斷為轉移性攝護腺癌時，使用傳統去勢療法通常效果可以維持蠻長時間，此為去勢療法敏感性階段。但是總有一天會產生抗藥性，這時就是進入所謂的去勢療法抗性階段。這個階段過去沒有方法治療，但近十幾年來藥物治療已有新的進展。我先回顧一下藥物治療史，約從2004年第一個對病人存活期延長有幫助的就是歐洲紫杉醇(docetaxel)，這個藥奠定了去勢療法一段時間後，產生抗性時，使用化學治療的角色，多年後才有其它的藥物誕生。第二個化療藥是去癌達(cabazitaxel)，為新一代紫杉醇類藥物，2010年研究報告指出，於歐洲紫杉醇治療無效後，此藥對病人存活期延長亦有助益。後來陸續有口服的新一代荷爾蒙藥物出現，目前健保給付兩個藥，阿比特龍(abiraterone，商品名澤珂)與安可坦(enzalutamide)，這兩個藥物在此階段皆具有療效，可有效延長病人存活時間。另一個藥物叫做鐳223，屬於放射性同位素治療，對於僅骨頭轉移病人，不但可減輕疼痛，延緩骨轉移相關併發症發生，也可有效延長病人存活時間。

提前使用原屬後線治療的可能潛在好處?

    2015年開始，醫界討論重點是上述這些藥物可否提早於去勢療法敏感性階段(即傳統去勢療法仍有效的時候)使用？目前我們挑選的病人對象是對去勢療法具敏感性，但存在比較高的風險，定義是轉移病灶有四個(含)以上的骨轉移，其中至少有一個骨轉移病灶在脊椎骨，或是骨盆骨以外；或是有臟器轉移，例如肺或肝臟轉移。這群病人我們認為是高風險，如果把化療(歐洲紫杉醇)提早到這個階段，併用傳統的荷爾蒙療法，已證明會明顯延長病人存活時間。2017年開始，阿比特龍也被拿到這個階段來做研究，報告發表指出，阿比特龍合併傳統荷爾蒙療法使用，可顯著延長病人存活時間。所以提前使用這些藥物可能是未來趨勢。但在臺灣，民眾比較在意的是健保給付，目前這兩種藥物在去勢療法敏感性階段提早使用，尚未納入給付，所以病人必須要與主治醫師詳細討論，明確了解優缺點與其費用，再來決定治療方法。

鄭醫師：根據黃醫師的說明，我想要請教，對於剛發生轉移，對荷爾蒙還有效時，您談到高風險病人，即是超過四個位置以上，或是脊椎骨，或是臟器轉移，這種情形下都需要自費，您會如何向病人推薦？如果沒有經濟困擾，您會先考慮哪一種？

黃醫師：被證實有療效的第一個就是化療(歐洲紫杉醇)，另一個是阿比特龍，目前沒有兩個藥物直接比較療效的研究，我們認為或許差不多，所以考慮的是副作用與費用。副作用部份，我想病人比較在意的是化療，常見的可能有掉髮，骨髓抑制，血球下降，那甚至會有發燒感染問題。阿比特龍沒有這些副作用，但有些獨特的不良反應。化療(歐洲紫杉醇)標準為六個療程即結束，阿比特龍治療則是持續使用至無效為止，因此費用也較高。所以，每個病人要根據自己的狀況來選擇。

鄭醫師：請教黃醫師，如果病人對荷爾蒙治療有效，但是轉移位置超過四處，或是臟器轉移，請問是否有些病人可以單獨使用抗荷爾蒙治療，而您身為醫師也會覺得很安心？另外，據了解，剛轉移時，使用抗荷爾蒙藥，平均至少可以撐兩年的時間，正確嗎？

黃醫師：研究報告沒有發表之前，我們就是用傳統的荷爾蒙治療，療效也很不錯，某些病人穩定期更長，傳統的荷爾蒙療法之下即可達以年來計算的存活期。新的報告發表後多了治療的選擇。不過與醫師詳細討論，選擇最適合自己的方式，是最重要的。並沒有所謂標準唯一的治療方式。

 阿比特龍藥品

 安可坦藥品

新藥副作用少，但價格較高，有經濟考量因素

鄭醫師：有些病人以為經濟上無法負擔，沒有能力去接受新的荷爾蒙治療就會不好，但黃醫師提到，即使是單獨的荷爾蒙治療，療效穩定時間是用年來計算，這是非常重要的訊息。請姜藥師向大家介紹阿比特龍的作用機轉與副作用？

姜藥師：阿比特龍其實也是一種荷爾蒙控制藥品，只是傳統的荷爾蒙治療是從中樞神經去抑制性激素的產生，但是阿比特龍是作用在比較末端的地方，抑制男性荷爾蒙的產生器官，抑制了男性荷爾蒙也就是睪固酮分泌，之後會有些相關的副作用，例如，最常見的是覺得比較累。這個藥影響的是荷爾蒙產生的路徑，體內幾個荷爾蒙路徑相近，一個是腎上腺素，一個是雌性素或雄性素，這三個荷爾蒙化學式也十分類似。所以阿比特龍需要搭配類固醇使用，目的是為了矯正身體因某個荷爾蒙受到抑制而有代償性加強分泌現象，最常見的是可能造成鉀離子濃度降低。

鄭醫師：所以，病人容易抽筋?

姜藥師：有此可能。如果另外提供類固醇，應該可以控制的不錯，但需要定期追蹤。另外，病人可能出現高血壓症狀，以及某些肝臟酵素上升(代表有肝的傷害)情形。所以，在血壓，鉀離子，以及藥物肝臟代謝活動都需要注意。

鄭醫師：最後是與費用有關的問題。請問這個藥物一個月約是多少錢？如果有效，大概平均要用多久？

姜藥師：回答前還是需要作比較。比起傳統化療，以副作用而言，荷爾蒙的危險性較低，而傳統化療的副作用較高，後者包括感染，白血球低下等。阿比特龍也有特殊的副作用，但都不至於太嚴重，然而使用時間長，需要長期追蹤，以及特別的照顧。費用部分，後者目前自費每顆約八九百元，一天需要服用四顆，所以每個月將近十萬塊。療效如果持續，就繼續服用。

鄭醫師：因為也是以年計算，費用上對病人確實是相當的負擔。對於先前提到的化學治療，黃醫師對病人有什麼建議？

 華健淵攝

建議與醫師討論個別病人之最適治療

黃醫師：我個人的建議是，病人的身體狀況很重要，年紀太大要小心，即使年紀輕，我們醫療端也要提供衞教說明，因為化療會影響血球，所以要加強營養照顧，營養要好，高蛋白飲食要夠。醫師幫病人做很好的追蹤，一個禮拜到十天左右要回診追蹤，了解血球有否下降，如果太低，就使用白血球生成素，保護病人在化療期間避免不必要的感染發生。此外也要提醒病人，萬一有異常的發高燒或畏寒不適，宜提早返診接受檢查評估及適當的處理治療。

鄭醫師：剛才黃醫師提到化學治療一般是做六個療程，必要時加上白血球生成素。所以紫杉醇或許相對便宜。如果好好處理副作用，確實比阿比特龍便宜。

姜藥師：我想要補充，其實化學治療不如想像中可怕，雖然剛才提到副作用是嚴重了些，但如黃醫師所言，由有經驗的醫師來照顧，安全性相當高，現在也有許多很好的支持性藥物來做預防，其實是個可以考慮的選擇。

黃醫師：所以，攝護腺癌的化學治療，主要就是歐洲紫杉醇(docetaxel)，但當第一線歐洲紫杉醇治療失效，癌細胞產生抗藥性，可以考慮使用第二線化療藥物去癌達(cabazitaxel)。不過此藥物目前健保沒有給付，需自費使用。

鄭醫師：謝謝兩位接受訪問，幫助我們充分討論了轉移性攝護腺癌的全身性治療，包括有那些藥物可以選擇，以及相關的副作用與費用等等，非常謝謝。
 華健淵攝