正视肿瘤标记的真义

文 / 胡涵婷医师 (血液与肿瘤内科)

　　我有一位高龄，但过去身体很健康的子宫内膜癌病人。她因为腹腔积水，肚子不舒服，脚肿，有如怀胎八月；上半身却因为食慾不好，日益消瘦。我建议她接受化学治疗，但是顾虑她八十一岁的年纪，选用每周一次低剂量的用药方式。治疗一个月之後，她的腹胀减轻了，脚也不再浮肿。重验醣抗原125（Carbohydrate Antigen CA 125 ），通称肿瘤标记（tumor markers），也下降了。
　　我将电脑萤幕转向病人和她的女儿，让他们检视 CA 125 化疗前，及化疗後的变化。我告诉她们，看来化疗的效果不错，也没有太大的副作用，所以会继续这样的治疗，也会继续以病人的症状，理学检查（也就是医生对病人的望闻问切，触诊，听诊），及每隔一段时间的抽血检查 CA 125，来决定治疗的疗效与後续的计画。
　　女儿问：治疗的目标是不是要把肿瘤标记降到零？
　　我莞尔一笑告诉她，肿瘤标记是不会降到零的，而且即使没有癌症的人，血中也会有所谓的肿瘤标记CA 125。
　　很多医护人员可能对这个问题的立即反应是，怎麽会问这麽天真的问题。这个家属问的可爱的问题，却让我思考许多医师及一般民众对肿瘤标记的迷思。
　　「肿瘤标记」这个名字有点像是「招弟」、「进财」，被寄予厚望，但是现实里，招弟的妈妈可能使终没有生到儿子，而进财的家庭也没有富裕起来。
　　肿瘤标记顾名思义，的确容易令人误解是与肿瘤息息相关，因而导致不恰当的使用。在过去数十年，医学界林林总总的，也发展出许多这个「肿瘤标记家族」的血液检查，包括AFP（alpha fetal protein ），PSA（prostate specific antigen ），CEA（carcinoembryonic antigen），CA 125，CA 15-3，CA 19-9，CA 27.29，SCC等等。
　　这些血液检查多数是适用於已经确定诊断癌症的病人，做为协助治疗评估的工具，例如上述的子宫内膜癌的例子。对於曾经罹患早期癌症，经过治疗後，做为定期追踪侦测癌症复发的工具。极少数的肿瘤标记可能有助於发现早期癌症，例如 PSA（摄护腺癌）AFP（肝癌）；但是即便是这两项对摄护腺癌、肝癌有高敏感度的检验，也仍然不免许多的瑕疵，包括过多的伪阳性（false positive）及伪阴性（false negative）结果。至於台湾医界经常将一长列肿瘤标记检验包含在一般自费健检，或所谓癌症自费筛检的项目内，则是不恰当的做法。
　　在我着手写作这个题目之前，先做了电脑网站的蒐寻。我发现不少既存的好文章，例如「尚捷医学检验专页网站」林伟平先生所着「使用肿瘤标记的基本概念」。有些文章则有令我无法认同的观点。以下我以问与答的方式及真实故事，说明肿瘤标记的适用与误用。有兴趣的读者可以进一步上网阅读，并思考各家言论的得失，才能做出明理的结论。

肿瘤标记用於癌症早期诊断筛检（cancer screening/surveillance）

问：肿瘤标记检验（抽血检查）没有特别的身体伤害（non-invasive），对於无法负担定期做胃镜、大肠镜，或电脑断层扫描的民众，不失为合理的癌症筛检方式。

答：首先，对癌症筛检开宗明义的目的，是在早期侦测高致命率癌症，以便做有效的治癒性治疗（curative treatment），以降低癌症的死亡率。
　　一般而言，癌症诊断得愈早，愈有治癒的机会。癌症治疗的代价是非同小可的，可能包括冷刀、热线或毒药（cold knife大手术、hot beam放射线治疗、poison化学治疗）；若是能逃过死亡一劫，换得有意义的存活，这样的代价也无可厚非。
　　读者可能不能置信癌症也有生长缓慢型的、非高致命率的，而且可以与之和平共存的；例如多数七、八十岁以上的摄护腺癌，通常是生长缓慢的癌；因此而有病人「带着摄护腺癌但死於其他原因，而非死於摄护腺癌“ Die with, not of prostate cancer.”的智慧语珠。这样的情况，癌症筛检的意义就不大，也不值得去付出类似的高昂、痛苦的治疗代价。
　　至於生长快速，高致命率的癌症，能否早期诊断，的确可能是决定病人存活或死亡的重大因素。最成功的癌症筛检以降低死亡率的例子，有日本的胃镜筛检早期胃癌，欧美国家的粪便潜血大肠镜筛检大肠直肠癌，子宫颈抹片检查筛检子宫颈癌，乳房摄影筛检早期乳癌，以及最近获得认可的低幅射量胸部电脑断层扫描（low dose chest Ct）筛检长期抽菸者的早期肺癌。这些检查方式仍远不如理想，往往筛检上千人才救一条命。其他缺点包括伪阳性结果，造成额外的检验，及病人身心的重大负担；并且检验方法也有可能对身体有伤害性（invasive）。那麽，非伤害性的肿瘤标记检验真的可以取代其他的癌症筛检吗？
　　理想的肿瘤标记是敏感度（sensitivity）及特异性（specificity）都很高，才能做为诊断早期癌症的工具。而目前的肿瘤标记没有任何一项能够符合这样的需求。
　　以CEA做为大肠直肠癌筛检检验而言，它的敏感性及特异性都不够。即始在第三期大肠直肠癌的病人当中，八、九成CEA是在正常范围内的；更遑论第一或二期癌。一个健康的，无肠道症状的中年人，希望做大肠直肠癌筛检，不论有无癌症家族史，适当的建议是粪便潜血反应或大肠镜检，CEA并无任何附加价值。当CEA因癌症之故而高於正长值时，往往表示癌症已经比较严重，其意义也就无法呼应癌症筛检的目的，也就是早期诊断的诉求。
　　这样的思维，也适用於其他的肿瘤标记如CA 125、CA 19-9、CA 153、CA 27.29 、SCC，对癌症筛检是没有意义的。
　　PSA是欧美国家唯一用於癌症筛检的肿瘤标记，虽然PSA用於摄护腺癌筛检已有将近二十年的历史，却仍然争议不断。理由是敏感度过高，但特异性不足。这是造成一些大型临床试验无法一致地做出PSA摄护腺癌筛检能有意义地降低死亡率结论的原因之一。
　　高敏感度及不足的特异性，意味着许多伪阳性结果，造成额外的检查及身心负担。而PSA在老年族群侦测出恶性度不高的摄护腺癌，到底该不该治疗，也造成很大的困扰。笔者的意见认为PSA仍有其做为筛检的角色，只是筛检的对象及频率应慎重思考，并针对受检者的年龄、家族史、过去PSA数值的高低变化做各别的考量和建议。

 

问：因为人种、民情的差异，欧美国家的做法及想法能适用於台湾吗？

答：台湾近年来因生活型态渐趋西化，一些过去比欧美国家发生率低的癌症，如乳癌、大肠直肠癌已经急速上升。对於这些欧美国家常见的癌症，我们可以借镜他们丰硕的研究经验及成果，适当地使用在我们的病人及整个社会的照护上。至於我们比其他国家多的癌症，例如与EB病毒有关的鼻咽癌，与抽菸、嚼槟榔有关的口腔癌，及与B 型、C型、酒精性肝癌有关的肝癌；应着力於针对高危险族群的筛检，如定期耳鼻喉科检查，AFP肿瘤标记及肝脏超音波或电脑断层扫描筛检检，以提高早期诊断率，改善治疗结果。更重要的是致力於推广健康的生活型态、戒菸、戒槟榔、戒酒的宣导，以降低癌症发生率。

以肿瘤标记评估癌症治疗疗效

　　这是最没有争议的肿瘤标记临床应用。但是我要说一个故事，来进一步思索这个议题。
　　黎女士是一个气质高贵的八十九岁乳癌病人。她在五年前从另一位肿瘤科医师转来让我诊治。她的乳癌转移至多处骨头，还因为大腿骨骨折，开刀固定并接受放射线治疗。她原来的肿瘤科医师给她不停地换用化学药物，因为她的肿瘤标记不停地攀升。
　　她其实没有因骨转移造成疼痛，也没有其他脏器如肝或肺转移，却因为不断的化疗，令她虚弱、疲惫不堪并且也因为化疗造成贫血，经常需要输血。我在仔细研读了她的病史之後，发现她的乳癌是荷尔蒙受体阳性的乳癌，并且她还有一些尚未使用的荷尔蒙治疗选项。我也与她确立治疗的目标在於改善癌症相关症状，维持良好的生活品质，而非特定的肿瘤标记指数高低。
　　在往後的五年，我不曾给她用过化疗，只以各种荷尔蒙治疗及症状辅助治疗来照顾她，也真正实践了我对她的承诺。黎女士的看诊通常在周五上午。她总是一身梳整得得体动人，因为她在看诊後要赶赴一个饭局，或是约了朋友打桥牌。她在八十九岁高龄终於因为脑部转移而过世，我很辛慰她最後的五年是满有生活品质的。
　　黎女士不是一个特例。第四期癌症的治疗不能以肿瘤标记做为唯一治疗的评估或决定因素。医生对病人的望闻问切，听诊、触诊，及周全合理的治疗目标，比肿瘤标记的数据更重要。
　　我用不用肿瘤标记呢？我也用的。但是我告诉我的病人，我在治疗她（他）这个人，而不是在治疗肿瘤标记数字。

肿瘤标记用於癌症缓解病人的长期追踪有用吗？

　　有一回，我在团队治疗会议上提报一个较罕见的癌症。我提出美国着名癌症中心报告的经验及做法。一位同事好心地提醒我：「胡医师，你偏重参考美国经验；其实应该也看看日本的经验。」
　　虽然我在美国住了将近二十年，我还是道地的台湾人，也深知入境「问」俗的重要性。我会立即「随」好的俗，但是我不能也不会事事随俗。令我不解的是，我们在癌症的治疗上，多数是完全参照欧美的模式；但是在长期追踪上，却另外自创一套做法。
　　肿瘤标记在癌症缓解病人的定期追踪上，欧美国家也历经台湾目前的不怎麽合理做法的时期，过度检验，却忽略了对病人的卫教，及症状的询问。以乳癌而言，各个学术机构及医疗指南（guideline）都一再宣导肿瘤标记的种种缺点，建议不必要例行的检验肿瘤标记。这样的建议也渐渐成为医界及社会所接受的显学。
　　有台湾同事问我，美国这些做法是不是保险公司的阴谋，想节省开销？美国的医师有「阳光法案」，别说是勾结厂商图利，连一根原子笔，一个三明治都被严厉禁止的。这断然没有任何阴谋，而是建立在紮实的科学证据上的。
　　没有任何人能保证病人，他（她）的癌症永远不会复发。肿瘤标记正常并不一定表示没事，而因着肿瘤标记异常侦测到的复发，也并不见得就能更有效的治疗。
　　我如何追踪我的缓解（in remission）癌症病人呢？望闻问切，听诊、触诊，并且一再提醒他们要立刻告知身体的异样，以寻求即时、适当的诊断与治疗。

结语
　　早期诊断癌症以提高治癒率是个简单，有说服力的概念。但是，真正的执行却是极端复杂。寻求理想肿瘤标记的努力，并未灰飞烟灭，希望将来会有接近完美的新检查。当前多数的肿瘤标记远不尽理想，就别用「招弟」，「进财」，甚至「罔市」的心态，做这些无益的检查了吧！