小霆的故事

脐带血移植改善遗传型神经代谢性疾病

文 / 陈荣隆医师 (小儿血液肿瘤科)

　　2012年10月秘书来电说，外院转介一个脑硬化症的罕病儿童，想来本院进行脐带血移植。当下脑海中浮现出多年前曾经以造血干细胞移植治疗过另外两位罹患影响神经系统发展的所谓遗传型神经代谢性疾病 (inherited neuro-metabolic disease) 的罕病儿童：一例是C型尼曼匹克症 (Niemann-Pick disease, Type C)，是一种鞘髓磷脂储积引起的病症；另一例是第三型高雪氏症 (Gaucher's disease, Type 3)，则是一种醣脂质储积引起的病症。
　　这两例移植都相当成功，可是神经发展的结果却是截然不同，後者不但外面脏器储积症状消解，如肝脾肿大消失、造血肠胃等功能恢复、神经系统发展也逐渐进步，本来需要特殊教育资源的，到後来可以接受一般教育，成绩甚至超越弟弟；前者则虽然外面脏器储积症状有消解，但神经发展反而恶化，甚至因为神经恶化导致反覆呼吸道问题而加速结束生命。

一样的治疗，两例效果不同

　　其实以造血干细胞移植治疗这种因遗传的基因缺陷导致神经代谢异常已在国外施行多年，其理论基础是将没有基因缺陷的健康干细胞植入病人後，健康干细胞慢慢进入中枢神经系统，分化置换有基因缺陷的微小胶质细胞 (microglia cell)，并藉由所谓交叉矫正其他无法被置换的神经细胞，使其恢复正常运作。
然而同样做法，却在这两种不同基因缺陷的神经代谢性疾病得到完全不同的结果，这在我医疗生涯留下极深的烙印，督促我决定移植前必须深刻而多面的不断反思。

玩着iPad，脸上挂着笑容

　　2012年10月满两岁的小霆在父母推着婴儿车进到诊间，婴儿车有很多加装和填充，因为小霆全身像一摊软泥，尤其是下半身完全没有张力，身体很容易就往下滑，上肢稍微还有动作，手靠着桌面用抖动的手指吃力的玩着iPad，脸上挂着笑容，却常可见眼球像钟摆般晃动。
　　他静静的在他的世界里，外面声音再吵丝毫都没影响到他。小霆的爸爸妈妈都是高学历，爸爸目前在科技业工作，妈妈曾留学美国，爸爸妈妈对小霆充满爱心。看起来小霆与爸爸妈妈有互动，但大部分只是浅浅微笑，小霆会发出单音，但大致上不具意义。
　　初步会面，父母就带了一堆在前面两家医学中心的厚厚资料，我们问了病史，翻了资料，拼凑出小霆出生没多久，就被发现眼球有不正常不自主震动，且听力异常、全身瘫软，随後一般儿童的神经学发展就呈现严重落後，所谓的七坐八爬 (七个月大可以坐、八个月大可以爬)，而他到现在满两岁了都还不行。

百万美金保证金赴美无法成行

　　小霆终於在刚满一岁没多久在前一家医学中心发现小霆的X染色体上具有PLP1基因重复片段，而确诊为属於性联遗传的慢性儿童型脑硬化症(Pelizaeus-Merbacher disease, 简称PMD)。我详细的告诉小霆的父母我对类似情况过去的移植经验，我说我还须进一步收集这种罕病的资讯，并与我们团队充分讨论，并谘询国际专家的意见。
　　在与小霆的父母沟通这些事时，我惊讶的发现小霆的父母早已做好大部分的功课，妈妈甚至与国外的病友团体在脸书上联络，去问过加州大学医院关於此病的实验性干细胞治疗，也了解到杜克大学附设医院进行的三例脐带血移植有不错的成效，父母曾打算让小霆到杜克大学附设医院进行脐带血移植，但一百万美金的保证金让他无法成行。

没有髓鞘的神经只有羊肠小径

　　我也开始做起功课，目前所知小霆的基因重复片段含有制造PLP1蛋白的基因，而PLP1蛋白是制造髓鞘(myelin)的重要原料，此缺陷导致主要负责制造髓鞘的寡树突细胞(oligodendrocyte)将大量PLP1蛋白蓄积在细胞内，使得寡树突细胞无法执行正常功能，而导致小霆神经髓鞘的发展异常。
　　对照小霆的脑部磁振造影检查，他脑部白质髓鞘明显发育不全，而没有髓鞘的神经系统就像只有羊肠小径的交通网络，加了髓鞘神经系统才能发挥高速捷运的功能。

神经系统是一个神奇的造物

　　神经系统是一个神奇的造物，外界环境种种资讯藉由此到达并汇集在我们的大脑，如声音经由耳朵、光影经由眼睛、味道经由口鼻、冷热触压经由皮肤，以种种不同形式的神经受体，经由各式神经线路传递；同样我们的大脑不同区块，在汇集种种资讯後，也是藉由各式神经线路整合消化，这些整合消化的线路回路则较为复杂，包括记忆、运算、组合、情绪等等；最後，再经由各式神经线路做出反应，如愉悦或痛苦表情、逃离或趋近的行动，这些神经线路就像道路网络一样。

靠脐带血移植神经功能可改善

　　我这时候观察到的小霆，似乎外界资讯只有部分传递到他的大脑，整合消化不完整，而反应的步调也是缓慢而片段。也许小霆的世界就像慢动作的影片，不知是不是因为爸爸妈妈给他很多爱的资讯，小霆给我的感觉就像是不知人间疾苦的小天使，一直在微笑，似乎沉浸在自己的伊甸园里。
　　经由黄院长引介，我联络上最有经验的杜克大学附设医院进行PMD脐带血移植的Kurtzburg教授，他认为像小霆的状况，有机会靠脐带血移植神经功能得到改善，但到何种程度则不敢说。Kurtzburg教授指出脑部有无癫痫波或肌张力有无变紧、以及是否有反覆吸入性肺炎是判断移植成功率的重要指标，我们立即安排小霆在2012年11月进行这些检查，而幸运的满两岁的小霆没有这些不利的状况。

新建骨髓移植病房减少并发症

　　然而，我们还是担心移植会不会让小霆未蒙其利而反受其害，造血干细胞植入前，必须制约宿主的免疫力，才能够让植入之造血干细胞顺利植成，会以高剂量的化学药物进行所谓的骨髓歼灭疗法，但其并发症则是引起造血系统甚至其他器官系统毒性、植体宿主免疫对抗及感染等，这些情况都可能致命。
　　所幸黄院长不惜巨资，在各界善心人士的资助下，我们医院刚好筹建可与欧美移植中心媲美的骨髓移植病房，这将大大减少移植并发症。另外，移植需要的相合脐带血，也顺利的在慈济干细胞中心找到，并移送到我们医院的脐带血银行储存，这一切似乎老天爷在帮忙着小霆。

应付这一场圣战，营养很重要

　　终於小霆在2013年七月住进骨髓移植病房了，小霆的妈妈称呼这是一场圣战，他刚到医院，各方面的能力都不是很好，首先，吃的营养不够，而要应付这一场圣战，营养是很重要的。我们接受营养师建议，一开始我们就为小霆装鼻胃管喂食，给他足够的营养，到後来因为消化道毒性甚至鼻胃管的喂食，营养还都不够好，我们也给了一些静脉营养的补充，让小霆在在治疗整个过程营养状态维持很足够、很稳定。

第十四天血球长成，但莫名发烧

　　脐带血移植前，我们要为小霆进行所谓骨髓歼灭疗法，一开始就碰到困难，他的黏膜炎非常严重，一不舒服呕吐，整个鼻胃管就掉了，有时候一天要换三、四次鼻胃管。但是小霆表现非常勇敢，他脸上的笑容始终保持着，只是因为很疲倦没有什麽力气。
　　很幸运脐带血植入後，第十四天他的中性白血球就长成了，基因指纹的监定百分之百是来自捐赠者，我们都很高兴。但是故事还没有完，接下来的十几天就不明原因的一直发烧，我们到处做了感染的检查，但都没有发现感染迹象，终於不得不把他的人工中央静脉导管拔除，心想会不会是这些管子污染才引起发烧，但烧还是一直持续。

第二十五天又掉到谷底

　　接着，小霆的血球出现了令我们担忧的变化，原来长好的血球，现在又慢慢地开始往下掉了。从第十四天中性白血球长成，没想到到第二十五天又掉到谷底，停掉的白血球生长素又用回去了，血小板本来长上来也开始掉，血色素也一样，到了要不断输血小板及输红血球的情况。
　　脐带血移植有将近百分之十的植成失败率 (engraftment failure)，也就是植入的脐带血长不好就被排斥掉了，於是我们推论他的发烧和血球掉其实与感染无关，而是植入的脐带血正在被小霆残存的免疫力排斥。果然基因指纹测定，从本来百分之百都是捐赠者脐带血的，最低掉到百分之八十七。

调整排斥药，血球都恢复正常

　　因为看起来像小霆的免疫细胞想要把脐带血排斥掉，临床药师很努力帮我们架构临床药物，尤其是排斥药的调整，果然血球终於慢慢回稳，烧也退了。整个危机中，小霆表现很坚强，妈妈一直陪在小霆身边，她也参与我们团队讨论，因为捐赠给小霆脐带血的是一个小妹妹，妈妈一直告诉小霆说：「你要让一下『妹妹』，与『妹妹』和平相处。」小霆在移植後第三十几天最後一次输血，之後到现在就没有再输血了，血球都恢复正常，发烧也都退了，基因指纹测定捐赠者稳定维持在百分之九十三上下，整个状况一天比一天好。
　　这是小霆在脐带血移植过程中碰到最大的困难，小霆其他状况都还不错，包括肝，肾，心，肺等器官功能都很好。

表情越来越多，讲的话越来越丰富

　　小霆本来都是微笑的、很乖的，一直都说”好”很少说"不要”。我们在移植的过程中就看到小霆的表情越来越多，讲的话越来越丰富而有意义，原来不管问什麽都说好，现在他说「要！」就真的是要，说「不要！」也是真的不要，表达越来越清楚。
　　妈妈直觉发现是不是小霆的神经有改善了，但是我们一般在学理上看这样的改善似乎太快了，一般而言健康干细胞植入病人後，进入中枢神经系统置换再交叉矫正应该需要至少半年时间。但是我们不得不相信，因为小霆在移植前做的神经学监定，神经传导的波都是平的，包括从听力第八对神经进去的，从皮肤上刺激进去的，都没有任何波型。

神经的恢复速度，小霆是最快的

　　但他在移值後四个月，我们再做一次神经学监定，听力的波型就出来了；而这一次的皮肤神经传导就做不下去，一刺入皮肤，小霆就跳起来，哭闹不愿意做，移植前，我们帮他做皮肤的神经传导，他是不会反抗的。这些迹象都看到才移植四个月他的神经明显进步，就移植後神经恢复的速度，小霆是我看过最快的。
　　小霆妈妈观察更仔细，她说，其实在移植病房出来没多久就觉得小霆的听力变好了，讲话越来越多，他本来都只发单音的声音，而且大致是无意义的，现在说好，不好很清楚，喜怒哀乐表现也都越来越明显。

希望满一年，小霆推学步车来看我

　　小霆妈妈之前给小霆买了一个椅子，他完全没办法坐，因为抱他上去就瘫软下来，依这种情况，小霆连将来训练推轮椅都没办法，但现在这椅子已经坐得很好了。所以妈妈认为她带着小霆打这场圣战很值得，她与小霆携手度过了一场战役，而且打赢了。小霆的妈妈还说，她不只希望小霆将来可以推轮椅，她希望移植满一年的时候，她可以带着小霆推学步车走进来看我，这是妈妈的愿望。
　　我们在小霆移植後四个月做了脑部的磁振造影扫瞄，目前还没有看到明显的髓鞘生长的情况，不过有可能是时间还没有到，但是很明显他那些神经传导的速度在改善当中。

羊肠小径变成高速公路

　　如前述一般神经代谢性疾病进行移植以後，大约是在移植後6个月到两年当中，把神经系统里面微小胶质细胞取代掉，再藉由所谓交叉矫正使神经系统恢复正常运作。
　　但是小霆才四个月就改变这麽快，这是令人讶异的。不过我想神经修复机转充满很多未知，我们虽未确知是什麽样的机转促成的，然而缺了髓鞘的神经就好像羊肠小径，植入给小霆的干细胞已帮忙进行初步的改良，基本上小霆的神经系统小径的架构本来就在，只要速度能提高，变成高速公路指日可待。

神经代谢性疾病移植治疗，杜克大学做最多

　　神经代谢性疾病的治疗，全世界做得最多的就是美国的杜克大学，Kurtzburg教授做了大概上百例，属於小霆这个病最少，他发表时才一例而已。我私下问他，她说已做了三例，成绩最好的一个是已经可以推着学步车走路，这个病依自然病程会一直退化下去，最後饮食都要靠胃管来喂食，变成植物人，甚至呼吸衰竭。
　　但是我看到小霆一直在进步，本来移植後。他的营养状况也不很好，他的鼻胃管用了一段时间，但是现在拔掉了，吃的状况也都一天比一天进步，不要鼻胃管，他的体重现在也上升了，由移植前一年多一直停滞在9公斤多，现在已达11.3公斤。

遗传代谢性疾病种类很多

　　遗传代谢性疾病种类很多，并不是都能靠移植治疗，一般来讲移植治疗最常应用的是一些多醣体堆积的疾病，我们都曾经听过「黏宝宝」，黏宝宝其实是多醣体堆积疾病之一，相对来讲比小霆这种疾病多很多。其他如肝醣、脂质堆积的疾病，种类林林总总。
　　它们有一些是经由移植可以校正，有一些移植帮忙不大，尤其针对神经系统的改善，像前述C型尼曼匹克症那一例，即便移植成功，对这一类病人也没有帮忙，因为我们供应新的造血干细胞虽然没有原来的基因缺陷，可是也只能取代神经系统的部份细胞，必须是要能有效交叉校正，干细胞的移植才会发挥帮忙的效果。

学理上脐带血比成人骨髓干细胞好

　　如针对遗传神经代谢性疾病的移植，脐带血比一般成人的骨髓干细胞在学理上会好一点，因为脐带血干细胞比较不成熟，它的分化能力较一般成人的骨髓造血干细胞要好。很多实验证实，脐带血可以分化成间质细胞、血管内皮细胞、甚至可以诱导成神经细胞，这些本来不是造血细胞会分化的东西。
　　目前还不知道临床脐带血移植，有没有办法真的分化那麽多种类，现在也还不知道，神经系统里面的细胞能够置换多少，比较确定的是微小胶质细胞在移植後可以慢慢被新的干细胞置换下来。

和信医院有合作无间的移植团队

　　小儿的罕见疾病，有的是可以靠骨髓干细胞或是脐带血干细胞来校正，一般而言在神经破坏前越早进行越好，尤其脐带血移植对这些病人帮忙更大。小霆刚来时是微笑但瘫软的小天使，但烙印在他基因上的PMD标记，却预告着坎坷的未来剧本，与小霆一年多的相处感觉小霆一直努力要挣脱PMD的桎梏，正如小霆妈妈说的，希望藉由这次成功的脐带血移植帮他冲破任督二脉，看着小霆努力复健的样子，我相信小霆会成功改写他的人生剧本。
　　小霆算是很幸运，和信治癌中心医院有长期建立的脐带血银行、与杜克大学有良好紧密的合作、有先进的移植病房、尤其有合作无间的移植团队，大家一刻不敢掉以轻心地照顾着小霆，小霆现在的基因指纹健康捐者在百分之九十三左右，足够慢慢来修补他神经髓鞘的异常，初步从临床上我们也看到他神经一直在进步。这个领域有待研究的还很多，希望我们医院在现有基础之下可以继续造福更多像小霆这样的儿童。