微生物群 : 治疗研发新场域

  (朱玉芬摄)

微生物群基因体（Microbiome）与人体健康

微生物群基因体（Microbiome ）这个新生的科学领域再次提醒人类，我们不是唯我独尊地生存在这个世界上。如何与和我们息息相关的微生物群「敦亲睦邻」，才是和平健康之道！

文 / 胡涵婷

   我在大阪的住屋生活博物馆（Museum of Housing and Living 今昔馆）看到十九世纪的大阪典型商家街景，包括大众浴池，玩具店，化妆品店，旧书摊，来自中国的商品（奢侈品）店，以及药舖（apothecary)。这些商家在二十一世纪的今天已经改头换面，但是它们的经营内容及贩卖品项，或多或少仍有旧迹可循；唯有今日疗病疗伤的 apothecary 的「商品品项」，已经不可同日而语。

    人类历史上从神农嚐百草开始，延续了数千年的寻找自然界有用的药材，到使用化学实验从这些药材中提炼有用的成分，甚至在试管里组合出类似的有效化学成品；这些是直到今天仍然很重要的医疗内容。可是二十一世纪的「药店 apothecary 」可能像科幻小说一般，有令人目眩神往的新奇项目；包括免疫细胞治疗（我先前所写的 T 细胞跑车），基因修辞（Gene editing）（容他日再述）及可能成为重要新治疗研发场域的微生物群基因体 Microbiome。

    二十世纪是医学大放异采的年代，其中的重要成就之一是在二十世纪末跨二十一世纪初所完成的人类基因体定序（Human genome sequencing 1996-2003)。当这个钜资的工程完成时，令科学家搔首不解的是，人体这样复杂的生物居然只有两万出头个基因（基因的定义是决定一个蛋白质分子的遗传密码）；远低於科学家们所预测的几十万基因要低很多很多。

    一些证据让科学家这样猜测：人体除了人类细胞之外，还有十倍於人体细胞数量的微生物细胞 — 病毒、细菌、噬菌体、霉菌等等。传统的研究微生物的工具是在实验室里调理出它们喜欢的饮食配方及空调温度，悉心照料，希望孕育出这些微生物宝宝；真是辛苦又低效。新科技则是使用基因体定序（genomic sequencing），彷佛指纹学侦测罪犯一般，又快又准。

    所谓 Microbiome 指的是存在某个环境中的微生物群（Microbiota）的基因体（genome）。科学家相信人体与 Microbiota 相依相存；「人」其实是超生物组合体（supraorgabism）；因此只研究人类基因体定序，是有如瞎子摸象一般，不能了解全貌的。有监於此，美国卫生署（National Institute of Health, NIH）在2007 年资助了一个五年的人类微生物群基因体研究计画（Human Microbiome Project）。这五年间的研究，为这个新诞生的科学领域奠下後续研发的基础。

    我们知道微生物无处不在地存在於大自然中。可以想见的，人体与外在环境直接接触的皮肤，有各式各样的微生物；而且不同的部位的皮肤有不同的微生物群（Microbiota）。这些微生物群通常是无害的；也有可能是有益的。而人体与外在环境有接触的不只限於皮肤，还包括我们的呼吸道、肠胃道及女性的阴道，也是与外在环境有交通的；因此，这些地方也各有它们独特的微生物群。

    如上文所述人类基因体（human genome）只有两万出头个的基因；而人体里（肠胃道、呼吸道等）、人体上（皮肤表面）的微生物群基因体估计有超过八百万个基因！我们知道基因决定我们的黑头发黄皮肤及种种特性（phenotypes)；微生物群基因体这样庞大的、远超过人类基因体基因数量，令人不禁想像，共存在人体的微生物群基因体可能是为什麽挛生兄弟姊妹也会有些不同、为什麽张三是张三、李四是李四的原因之一。

    微生物群也与我们的健康息息相关，特别是肠胃道的微生物群，是我们的互助互惠的好邻居；人体提供食宿，而微生物群则提供以下的服务：帮忙分解食物成为人体肠胃道细胞能吸收的养分、合成某些维生素、解毒（detoxification ）、促进黏膜细胞的再生，以及协助免疫系统的运作。肠胃道细胞与微生物群之间和谐的相处，是依赖着保持安全距离 - 肠道黏膜黏液保护着肠胃道细胞，而微生物群则浮载在黏膜层之上。维持这样的和平关系，可能是人类保健的重要之道。

    微生物群是多样性的（diverse)、稳定的族群；但也会因着环境的变化而改变及增减它的组成。微生物群变化的例子如：在漏油污染的海域，能分解碳氢化合物的细菌会在短时间内大 包耶量增生，有助於海洋的净化。这样的改变，无疑的，是有利的、受欢迎的。可以想见在人体内的微生物群也有可能因为饮食习惯的改变（对微生物群而言，是它们的环境受到改变），而产生变化。这些变化却可能是对健康是有害的。

    最近纽约时报报导了一篇有关纤维对肠胃道及健康的影响。

    我们都知道高纤饮食有益健康。但是，这个结论的科学机制则不很清楚。基本上，人类的肠道是无法分解消化纤维的；可是某些细菌则依赖纤维维生；它们分解纤维，然後使用它们需要的养分；而某些纤维分解产物，例如短链脂肪酸（short-chain fatty acid）则可以被肠道吸收使用。似乎，能分解纤维的细菌是高纤饮食的主要受惠者。那麽，人类又是如何受惠於高纤食物的呢？光是能够得到一些短链脂肪酸，似乎无法解释高纤饮食降低心血管疾病、糖尿病、癌症等等的保健功效。难道供养这些分解纤维的细菌（keeping them happy）是秘密所在吗？

    纽约时报的文章报导给老鼠低纤饮食的研究。实验的目的是在观察纤维对健康的可能影响。两个实验室，略有差异的检验内容，但是结论却是一致的。

    从一般饮食转换成高脂低纤饮食几天之後，老鼠的粪便检查出现细菌族群的消长，分解纤维的细菌数量减少了十倍以上，而其他原本数量稀少的细菌则大量增加；老鼠长胖，血糖上升，肠子变细，肠黏膜变薄，肠道里的细菌变得与肠道细胞非常地接近，引发肠道的免疫反应及慢性发炎现象。而这些变化都可以在老鼠的喂食中添加纤维、或只是加入具有分解食物纤维的肠道细菌，而得到改善。

    当然，人不是老鼠，但是，类似的人体肠道微生物群因饮食习惯的差异而变化，导致全身性健康上的影响，是很有説服力的假说。相信在不久的将来，就会有人体微生物群与高纤饮食之相关的研究发表。

    微生物群基因体（Microbiome ）这个新生的科学领域再次提醒人类，我们不是唯我独尊地生存在这个世界上。如何与和我们息息相关的微生物群「敦亲睦邻」，才是和平健康之道！(1/8/2018 写於日本京都旅中)