乳癌术後怎样化疗才好?

一般疗程(每三周一次) VS. 剂量密集(dose dense每两周一次)

 

文 / 胡涵婷 医师(血液与肿瘤内科)

早期乳癌术後需不需要，或值不值得做化疗？

　　医学史上，乳癌的治疗一直随着对肿瘤生物学认知日深，而不停的演变。我的三十年左右的行医生涯相对於绵长的医学史，只是很微渺的一个段落，却也已经见证了乳癌治疗的重大演变。
　　单就化学治疗的应用而言，从几近盲目崇拜化疗的功效，包括以超高剂量化疗合并干细胞移植来治疗转移性乳癌，以及在早期乳癌广泛使用术後预防性化学治疗，是十几二十年前常见的乳癌治疗模式。
　　如今超高剂量化疗合并干细胞移植已淹没在历史洪流里，而早期乳癌术後需不需要，或值不值得做化疗？该做化疗时，选什麽药？多久给一次？几个疗程？这些种种的问题都因着全球的医生科学家，及热诚无私的病人积极参与临床试验，而逐渐地得到较好的解答。
　　今天的初期乳癌治疗比起二十年前较能「微调 fine tune」到尽量适合每个病人的需要，不仅改善预後。也减少因治疗带来的并发症，是病人的福音，也是医界应持续努力的目标。

剂量密集化疗证实比一般疗程有效

　　一个目前在欧美国家很常用的初期乳癌术後化疗模式，是剂量密集化疗(dose dense chemotherapy)。它的理论基础，及临床试验结果，证实比一般疗程有效，同时并没有增加副作用，因此已被广泛采用超过十年。

一、剂量密集化疗的理论基础

　　众所周知的化疗副作用之一是骨髓功能的抑制，特别是寿命很短的白血球在化疗後，可能降得很低。因此，若不巧有感染疾病，会因为缺乏白血球而病情特别严重。
　　骨髓功能一般在化疗的第三周开始恢复。所以，多数化疗的疗程都是每三周一次。初期乳癌术後的治疗，是基於可能体内仍有残余癌细胞的假设，希望以化疗将之歼灭。
　　而癌细胞的增长动力学(cell kinetics)是不会配合骨髓细胞的生长轮回的。从实验室里观查癌细胞的生长速率，对化学药物的反应，科学家们归纳出一些重要的理论。这些理论是剂量密集化疗疗程设计的构想基础。

化疗後肿瘤变小生长速度反而快
　　Goldie-Coldman 假说:JH Goldie 和AJ Coldman 在1987年发表文章指出肿瘤在化学药物作用之後，会以一定的速率发展出抗药的基因突变。肿瘤愈大，基因突变的机会愈高。他们的假说指引了及早使用剂量密集，交替用药的治疗方式，来预防产生大量抗药细胞株的可能性。
　　Norton-Simon 假说:R Simon 和 L Norton 提出化疗後肿瘤的生长速率可能变得更快的可能性。这是根据有名的 Gompertzian Law of Mortality。Benjamin Gompertz 是一个十八世纪的数学家。他以数学推理提出人口的成长速率起初是指数增长(exponential)，然後渐趋缓慢。R Simon 和 L Norton认为肿瘤的成长也符合non-exponential Gompertzian kinetics。因此，在化疗後，因肿瘤变小(类似人口成长初期)，反而生长速度快。在这个理论基础下，唯有增加化疗剂量密集度，才能有效控制肿瘤。

二、CALGB 9741临床试验

　　过去，探讨剂量密集化疗是否优於一般化疗的临床试验设计上都有些缺失，无法真正回答相同剂量的化疗，在不同疗程下，是否有不同结果的问题。直到1997年发韧的 CALGB 9741临床试验，真正使用一样的化疗剂量，来比较不同化疗疗程间隔的优劣。

剂量密集化疗增加无病存活率及总存活率
　　这个临床试验徴求了约两千名病人参与，分为四组，探讨排序式(sequential)，及剂量密集式(dose dense)化疗。由於其理论基础很引人入胜，从1997 年9月至1999 年3月，不到两年的时间，就徵求到预计的病人数。这些包括一至三期乳癌病人，但主要是有淋巴结转移的病人。四组治疗分别是:
1.Adriamycin 60 mg/m2 x 4，Paclitaxel 175 mg/m2 x 4， Cyclophosphamide 600 mg/m2 x4; 每三个星期间隔给药(共36周)。
2.同1，但每两个星期间隔给药(共24周)。
3.同1，但 Adriamycin和 Cyclophosphamide 同时使用(共24周)。
4.同2，但Adriamycin和 Cyclophosphamide 同时使用(共16周)。
　　其中2 和4以预防性G-CSF注射，避免白血球过低。
　　试验结果显示剂量密集化疗(每两周一次)增加无病存活率(disease free survival)及总存活率(overall survival)。这些差异尤其在三年後，更加突显。三年和四年的无病存活率在剂量密集化疗组分别是85%，82%;相较於一般化疗组的81%，75%，具有统计学上的意义。剂量密集化疗的三年总存活率是92%，相较於一般化疗90%，也有统计学上的意义。

剂量密集化疗不比一般疗程辛苦
　　剂量密集化疗完成率与一般疗程无异;也就是说，它并不比一般疗程辛苦，病人的接受性(tolerance)是不成问题的。更令人意外的是剂量密集化疗并没有增加副作用，反而因为白血球生长激素G-CSF的使用，白血球过低的情形较为少见(33% vs 6%)。而血癌或骨髓增生不良的机率也并没有因为例行使用G-CSF而上升。
　　CALGB 9741的结果在2003年发表於 Journal of Clinical Oncology。肿瘤医学界普遍认同，使得剂量密集化疗 AC-->T成为美国对於高危险群Her-2阴性乳癌病人最常使用的预防性化学治疗(adjuvant chemotherapy)。
同时， Dr. Larry Norton对肿瘤细胞生长动力学与 Gompertzian kinetics 是相彷的看法也得到肯定。Dr. Larry Norton在隔年(2004)获颁 David A. Karnofsky Award 。这是美国癌症医学会American Society of Clinical Oncology (ASCO)的最高荣誉。

三、剂量密集化疗临床应用之优缺点

剂量密集化疗相较於一般化疗的优点包括：

1.CALGB 9741已清楚显示无病存活及总存活的优势。
2.病人在较短的时间内完成治疗(16周相对於24周，早两个月做完化疗);可以尽快接受後续的放射线治疗(乳房局部切除;或乳房全切，但是因为原肿瘤较大，及腋下多淋巴结转移)及荷尔蒙治疗(荷尔蒙受体阳性的病人)。
剂量密集化疗相较於一般化疗的缺点包括:
1.需使用G-CSF，费用较高。
2.病人通常在化疗後的第三周，恶心及疲倦的感觉才大致消失。每两周一次的化疗让她们觉得没有喘息的机会。
　　多数病人选择剂量密集化疗，因为希望尽快的结束乳癌治疗中最辛苦的化学治疗疗程(Get over with it)。

四、结语

健保不给付太平洋紫杉醇

用於荷尔蒙受体阳性的初期乳癌不符医学新知
　　最後，我希望藉此机会一提的是，有关太平洋紫杉醇(taxol)是否对荷尔蒙受体阳性的初期乳癌术後化疗疗效不彰的问题。这在欧美曾引起一些争议;起因是在2005年时，回顾式的次族群分析，显示AC‡T 似乎对荷尔蒙受体阳性乳癌的无病复发率，没有显着的效益。
　　但是2007年San Antonio Breast Cancer Symposium 发表的Worldwide Overview，指出太平洋紫杉醇(taxol)的临床效益与荷尔蒙受体是否阳性无关。因此，欧美国家在乳癌术後化疗药物的选择时，并不会因为荷尔蒙受体阳性或阴性而有区别。而且一般而言，AC‡T (taxol)是高危险群 Her-2阴性病人最常用的化疗。
　　目前台湾的健保不给付太平洋紫杉醇(taxol)用於荷尔蒙受体阳性的初期乳癌者术後化疗，是不符合医学新知及潮流的。并且，一般而言，紫杉醇(taxotere)的副作用比太平洋紫杉醇(taxol)多，病人使用紫杉醇(taxotere)较为辛苦。在此呼吁健保局能重新检视各项化疗给付标准。