哪些癌症会遗传？

 (高树摄)

遗传性癌症易染体质最新研究概说

所有基因变异带原者，可以持续属於他们的亮丽人生。翻阅病人传给我的很多作品，我没找到小乔当时的美丽拼画，但却发现一幅另一血癌痊癒大女孩同样令人惊艳的画作，她以此表达感谢照顾她的和信医院医疗团队。我惊觉到，在我们努力希望这些孩子勇敢走出亮丽人生同时，这些孩子已经用她独特的天赋亮丽了团队所有人了！……

文 / 陈荣隆 医师 (小儿肿瘤科)

    小乔这次回诊，检查一切正常，四年前六岁的她，在我们医院初诊断第四期T细胞淋巴癌，我记得当时她在病房住院接受强力化疗时，创作出一幅幅令大家惊艳的拼画。她是自己摸到淋巴结肿大的，因小乔的外婆47岁时罹患乳癌，在和信医院追踪已十几年状况很好，就把小乔带来接受诊断治疗。

    小乔的淋巴癌治疗一切顺利，却没料到没多久不到四十岁的小乔妈妈也确诊乳癌，记得有段时间母女俩一起来接受化疗，都互相勉励，现在母女都顺利完成治疗了。可是，原乳癌一切稳定的外婆，竟然後来又发现罹患子宫内膜癌。在诊间，我问了外婆现在的情况，妈妈说外婆今天也有来，仍治疗中…

许多癌症病例发生在一个家庭……

    当许多癌症病例发生在一个家庭，除了巧合外，一个考虑是家庭成员已经暴露在一个共同的危险因素如吸烟、致癌物等 (这点小乔家庭并没有发现)；或者，某些人带着的基因变异和暴露的风险之间可能有相互作用 (例如一些基因变异使身体较难处理烟草中的毒素)，这些人可能稍微比其他人更容易罹患癌症。但，少数像小乔一家与癌症这麽强的连结，就要考虑是不是与遗传基因变异密切相关了，这些被称为遗传型家族性癌症症候群 (Inherited Familial Cancer Syndrome)，很多其遗传性癌症易染体质 (Hereditary Cancer Predisposition) 基因变异已陆陆续续被发现。

成人癌症5% 至10%导因於遗传自父母基因

    根据美国临床癌症学会建议，当家族中下列情况须注意是不是有此可能性：

(一) 有多位相同类型的癌症 (尤其如果它是罕见癌症类型时)
(二) 癌症发生在比一般该癌更年轻的年龄 (例如20岁的结肠癌病人)
(三) 一个人发生一种以上的癌症 (像一个妇女罹患乳腺癌和卵巢癌)
(四) 癌症多发性在同个器官 (例如双侧眼睛、肾脏、乳房皆罹癌)
(五) 超过一个兄弟姐妹罹患儿童癌症 (例如兄妹皆罹患肉瘤)
(六) 癌症发生在不常见性别 (例如男性罹患乳腺癌)
(七) 癌症发生在许多世代 (例如癌症发生祖父、父亲和儿子)

    National Comprehensive Cancer Network (NCCN)资料显示，成人癌症估计有约5% 至10% 是导因於遗传自父母的致病基因。现在科技的进步，已经可以帮小乔一家的情况，确认是不是他们有带着所谓遗传性癌症易染体质，换句话说，是不是有着可遗传的先天突变基因造成罹癌的风险提高。

BRCA癌症易染突变基因是显性遗传

    知名影星安洁莉娜裘莉，因为带有先天家族性BRCA癌症易染突变基因，目睹了母亲末期癌症的煎熬，毅然决然采取预防性乳房及卵巢输卵管切除手术，这件事让人看到一个坚毅女性的果断！我想，她一定跟医师讨论了许多面对的方法，第一个想法当然是看能不能藉着及时正确的癌症筛检，早期侦测早期治疗癌症；第二个想法是另外用药物，如tamoxifen减少乳癌、口服避孕药减少卵巢癌等；最後，她选择了预防性手术，这个决定是需要克服并接受身体及心理的巨大影响的，她的勇气着实令人钦佩！

    先天BRCA1/2致病基因突变 (pathogenic variant) 是显性遗传，带原者的细胞有着基因修补的缺陷，主要影响到双股DNA断裂的同源重组修复 (Homologous Recombination Repair，HRR)，HRR不成将启动较不精确的其他修补机制 (如非同源尾端黏补nonhomologous end joining, NHEJ)，虽然细胞可以存活下来，却容易因而造成DNA癌变，这过程有科学家将之称为BRCAness，BRCA1/2致病基因突变在临床上引发所谓遗传性乳房和卵巢癌症候群 (Hereditary Breast and Ovarian Cancer syndrome, HBOC)。其实引发临床上略有不同、类似BRCAness的先天遗传突变，已陆续发现很多，包括很多种其他范氏贫血 (Fanconi anaemia, FA) 相关的单一对偶基因 (allele)、ATM、ATR、BAP1、CHK2、PALB2、WRN、RAD51C、RAD51D、BLM等，这些先天基因突变的带原者，已发现各自好发乳癌、卵巢癌、胰脏癌、摄护腺癌等多种不同固态肿瘤组合，有些也好发血液癌症。目前还待预估个别基因突变的致癌风险，但据JAMA (2017;317:2402-2416) 以9856带原个案的前瞻研究显示，BRCA1致病突变带原者到80岁约有72%会罹患乳癌，有44%会罹患卵巢癌；而BRCA2带原者到80岁约有69%会罹患乳癌，有17%会罹患卵巢癌；但家族史情况及突变位置也都会影响修正罹癌风险！

李冯氏症者好发多种儿童及成人癌症

    另外一个已研究详尽的是所谓李冯氏症 (Li-Fraumeni syndrome)，罹患者通常是TP53基因先天遗传致病基因突变，有部分则是另一抑癌基因CHEK2的突变。在细胞中，正常CHEK2感知传达DNA受损讯息，并传达给正常TP53启动修补。

    当这机制因先天基因突变产生缺陷时，临床上除成人好发的乳腺癌年轻化外，也好发在儿童期即可发病之肉瘤 (如骨肉瘤和软组织肉瘤)、白血病、脑瘤 (中枢神经系统癌症)、肾上腺皮质癌等。早在2011年，美加学者就发表一篇前瞻性研究，针对18位TP53致病基因带原者，进行定期主动监测癌症发生，包括血液、尿液、皮肤检查、大肠镜、超音波及其他影像检查等，在其中7个带原者找出10个无症状肿瘤，这7人皆长期存活；而对照另10位未接受定期主动监测计画的TP53致病基因带原者，则被诊断出12个高期数癌症，其中仅2人长期存活 (Lancet Oncol 2011; 12: 559–67)，显示加强肿瘤筛检对李冯氏症者可避掉致命癌症。另外，医生必须注意的是，李冯氏症者接触辐射，会有更高的风险引发癌症。

大肠结肠癌也发现多种癌症易染基因

    与大肠结肠癌相关的很多临床症候群中，也发现很多种先天遗传性癌症易染基因的突变。其中最大宗是所谓林区症候群 (Lynch syndrome)，或称遗传性非息肉病大肠癌 (Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer, HNPCC)，有此症者除大肠结肠癌外，还好发子宫内膜癌以及卵巢、胃、小肠、胰腺、肾脏、脑、输尿管和胆管的癌症，其先天基因变异是来自多种不相合修复 (mismatch repair, MMR)基因如MLH1、MSH2、MSH6、PMS1、PMS2，由於这些基因通常参与修复错误突变的 DNA，当这些基因不起作用时，错误DNA累积最终致癌。

    其次是所谓家族性腺瘤息肉增生症 (familial adenomatous polyposis, FAP)，有此临床症状者建议进行APC、MUTYH 基因检测。另外，合并其他型消化道息肉增生并好发大肠结肠癌的，包括先天STK11 (Peutz–Jeghers syndrome, PJS)、PTEN (Cowden syndrome or PTEN hamartoma tumor syndrome)。还有，先天BRCA1/2、CDKN2A、PALB2、ATM基因变异带原者，消化道癌症好发胰脏癌，但也增加大肠结肠癌机会。而先天CDH1基因突变带原者，则好发一种特殊胃癌 Hereditary diffuse gastric cancer (HDGC)，但也一样增加大肠结肠癌机会。

    最近J Clin Oncol 2017; 35: 1086–95由Dana-Farber Cancer Institute研究1058例未选择条件之所有大肠结肠癌病人，发现9.9%有先天遗传癌症易染基因突变，最多的是林区症候群 (Lynch syndrome)共33位 (3.1%)，其他分别是22位APC、22位MUTYH、11位BRCA1/2、2位PALB2、2位CHEK2、1位CDKN2A、1位TP53。而根据一篇205例年龄在35岁以下大肠结肠癌病人的研究 (J Clin Oncol 33:3544-3549, 2015)，则12%病人可确诊为林区症候群，而9%可确诊为家族性腺瘤息肉增生 (FAP)。

    更值得一提的，这些带原者或确认症候群者，如遵循各症已建立的筛检及处理准则，都可大大降低因癌症而死亡的机率。

亮丽人生没有远离基因变异带原者

    知名影星安洁莉娜裘莉的奋斗经验相信是广大民众的一大启发，而身为第一线医师与这些病人及家属的互动，更是感慨良深！带着基因变异的安洁莉娜裘莉活出独特的亮丽人生，也照亮很多人！希望我们也能找出小乔家族的致癌基因变异，订定完备的癌症筛检与预防准则。

    我衷心期盼，所有基因变异带原者，可以持续属於他们的亮丽人生。翻阅病人传给我的很多作品，我没找到小乔当时的美丽拼画，但却发现一幅另一血癌痊癒大女孩同样令人惊艳的画作，她以此表达感谢照顾她的和信医院医疗团队。我惊觉到，在我们努力希望这些孩子勇敢走出亮丽人生同时，这些孩子已经用她独特的天赋亮丽了团队所有人了！