临床试验新运动正在展开

 (朱玉芬摄)

难免有一些研究者或药商，为了商业考量，捏造了「临床试验」的成果，而伤害或延迟了病人接受治疗的时机，或至少花费不必要的大量金钱，而毫无所获。「临床试验」在发展科研及防制作假两方面，应该如何拿捏呢？……

文 / 洪存正 综合报导

  当癌症病人接受所有治疗准则的疗法，依然得不到显着的疗效时，他常会被问到「你要接受临床试验吗？」；当每一种新药上市之前，必须做完被规定的所有「临床试验」，新药才能上市。目前在市面上，一切造福病人的药物，都是经过「临床试验」才用在病人的身上的。事实上，「临床试验」的目的也正是在保护病人能用上有效、具一定安全标准的治疗；不过，难免有一些研究者或药商，为了商业考量，捏造了「临床试验」的成果，而伤害或延迟了病人接受治疗的时机，或至少花费不必要的大量金钱，而毫无所获。「临床试验」在发展科研及防制作假两方面，应该如何拿捏呢？

20% 的临床试验研究从未入选一名病人

    最新估计，宣布了一项旨在增强对於不断增长的临床试验参与者需求认识的「新全球运动 」。这项「One Person Closer」运动鼓励更多地考虑临床研究对於病人的可能性。它也建议将此主题纳入日常实践中，与病人就参与临床试验的机会进行有意义的谈话。

    目前，估计需要 5800 万人才能满足 ClinicalTrials.gov 上所有正在招募研究的需求。估计有高达 20% 的临床试验研究中心从未入选一名病人。

  「当您把目光放在当今一些最紧迫的医学问题上时——从癌症到心脏病再到痴呆——我们需要更好的新治疗来推进我们与这些疾病的斗争。」Fabian Sandoval 博士，这位美国华盛顿特区 Emerson 临床研究中心的首席执行官 (CEO) 说；「临床试验是通向新医学的唯一道路，我们必须团结起来帮助人们了解如何在适合时参与它们。」这场由非营利组织 TransCelerate BioPharma Inc 发起的运动包括 12 名研究者的视频简介、病人倡议和思想领袖分享他们的故事。

2700名科学家抗议NIH临床试验新政

    事实上，超2700名科学家在去年9月联合抗议美国临床试验新政。美国国立卫生研究院（NIH）此前曾公布一项政策，拟对大部分涉及人类参与者的研究进行分类，其中，针对人类行为和认知的脑功能研究被归为临床试验，需受到相应的监管。近日，这一政策遭到研究人类行为和大脑认知功能的科学家的激烈抗议，超过2700名科学家联合发表公开信，要求NIH延迟执行该政策。

    美国国立卫生研究院（NIH）此前曾公布一项政策，拟对大部分涉及人类参与者的研究进行分类，其中，针对人类行为和认知的脑功能研究被归为临床试验，需受到相应的监管。近日，这一政策遭到研究人类行为和大脑认知功能的科学家的激烈抗议，超过2700名科学家联合发表公开信，要求NIH延迟执行该政策。

新政造成研究增加不必要的行政负担

    寄送给NIH院长Francis Collins的公开信表示，此项政策「会造成研究人员增加不必要的行政负担」，并且减缓基础研究领域作出发现的步伐。它要求NIH推迟执行该政策，直到同行为科学和神经科学领域进行了充分的谘询。

  「正在从事关於人类思维和大脑基础研究的每位科学家都被这项不合理的政策震惊到了，因为这种规定毫无意义。」和其他4名研究人员共同撰写了上述公开信的麻省理工学院认知神经科学家Nancy Kanwisher表示。很多研究人员认为，对人类正常行为开展研究无需如此大动干戈，因为这类试验旨在发现科学现象而非试图改变什麽。此外，小型研究所也不具备临床试验的资源和知识，无法完全遵守政策规定。

    据悉，临床试验新政是NIH从2014年开始的改革工作的一部分，旨在确保所有临床结果的公开化。政策计画於2018年1月生效。它将临床试验扩展为设计生物医学行为「干预」的任何内容，例如要求参与者完成记忆类实验任务或监测其食物摄取量等。按照该政策，此类研究需要NIH委员会和各机构伦理审查委员会的专项评估。相关试验还需要在ClinicalTrials.gov资料库注册。

行为研究和心理病理学研究被误导为临床试验

    NIH在7月表示，该机构仍在考虑哪些行为学研究将被新定义包容。近日，NIH发布了一组案例研究，由此证实了很多研究人员的担心。第18号案例显示，让一名健康志愿者在接受核磁共振大脑成像时执行工作记忆测试的研究，现在已变成临床试验，因为被评估的效果同健康相关。明尼苏达大学神经科学家William Iacono表示，这个案例表明，「几乎所有的基础性行为研究和实验心理病理学研究都将被误导性地视为临床试验」。

    近日，NIH院外研究项目副主任Michael Lauer在该机构谘询委员会会议上表示，这些担心被夸大了。他介绍说，其办公室将和行为科学家共同努力，确保他们的研究获得恰当的评审并且被正确注册。

    不过，加州大学圣地牙哥分校认知科学家、谘询委员会成员Terry Jernigan表示，该政策已经为其主导的一项在青少年中追踪正常大脑发育的研究带来了问题。当她的团队让参与者的父母在要求的临床试验知情同意书上签字时，一些人表达了这样的担心：同意书上的内容显示，研究人员会对他们的孩子做什麽，而非简单地观察他们。

网路传播临床试验时代到来

    在数位化和网路传播日益发展的今天，网路传播技术也越来越多地被应用到临床试验当中，例如，我们可以通过社交媒体招募受试者，这大大方便了临床试验的开展。远端病人监控和电子健康档案资料整合的先驱应用者David Lee Scher博士近日撰文表示，网路传播技术可提高临床试验的安全性和效率。利用网路传播技术进行临床试验的趋势已势不可挡。

    Scher博士分析了目前网路传播技术应用与临床试验的原因。目前苹果新的医学研究平台ResearchKit是一项开拓性的成果。在医疗供应商和病人联合使用其他工具的情况下，ResearchKit的应用可以使其发挥出最大功效，比如，对於心脏肿瘤而言，它有可能阻止肿瘤的发展。ResearchKit当下能做到的，首先是显着提高公众对网路传播医疗的认知度和热情，其次就是推动医疗服务供应商参与临床试验。

    ResearchKit目前提供的APP主要暂时主要是通过智慧手机感测器监控健康，但病人从参与研究中体验到的满足感和随之而来的使命感，会对将来更多以疾病为导向的研究产生巨大助力。此外不容小觑的是，它还将有利於整个网路传播技术在健康和医疗保健领域的应用。

    有些人可能会直观地认为，用於临床试验的网路传播APP仅限於资料和症状的输入。但临床试验各个阶段的活动和流程，使得这项技术可以有效地改善病人招募、参与度和保留等。Parallel 6就是这样一家公司，致力於改善研究课题中受试者招募和保留。一些制药公司也意识到研究的力量，开始寻求这一新领域的合作夥伴，如Genentech公司和23andMe公司的合作。这类合作也反过来促使网路传播临床试验的增殖。

实证临床试验的根基已经出现了明显的裂缝

    其次是网路传播技术可以改善传统研究方法的弊端。例如，实证临床试验的根基已经出现了明显的裂缝。有的裂缝的成因可能是由於招募时明显的性别偏倚。这些偏见已经引起了美国FDA的注意，并成为招募研究物件时关注的重点。社交媒体作为研究物件招募的来源之一，在多个方面都具有可取之处。其中之一就是它可以打破时间地理的局限，帮助招募罕见疾病的受试者，将分散居住在各地的病人集结起来。

    在社交媒体的帮助下，病人参与研究的积极性提高。有研究发现，积极使用社交媒体获取医疗资讯的病人，参加临床试验的可能性比普通病人多60%。此外，通过社交媒体招募临床试验受试者，还有可能减少性别偏倚，平衡临床试验物件一般资料的可比性。Treatment Diaries是一家成功的大型跨学科病人支持组线上收集网站，其CEO Amy Ohm指出，该网站73％的参与者都是女性。

    第三，网路传播技术降低了研究成本，并提高研究的效率。虽然今天大部分的研究都有赞助商，但对小型医院和机构中以医师为主导的研究来说，试验成本仍是他们难以负担的。传统临床试验研究在经费上愈加举步维艰。传统临床试验的高额花费正在吓退越来越多的赞助商和医疗企业。即使是那些已经取得上市许可的医疗器械，用传统方法进行新适应证试验的成本都要花上数千万美元。在这方面，网路传播技术可以有所帮助。最近，美国卫生及公共服务部在的一份报告评估了在多种疾病试验的各个阶段能够利用网路传播技术降低的成本。结果显示：“在第1阶段，预期能通过网路传播技术节约的最高成本为40万美元（免疫调节和呼吸系统）；在第2阶段，成本节约的范围为50万美元（心血管）到240万美元（血液）；在第3阶段，最高能节约610万美元（疼痛和麻醉）；最後，在第4阶段，节约的费用为70万美元（泌尿生殖系统）到670万美元（呼吸系统）。”

     此外，网路传播技术还能更早地得到不良事件报告，这可能使病人得到更安全的治疗方法，取得临床疗效。无论对於医药和医疗器械企业、临床研究公司，还是保险公司和医疗机构，应用网路传播技术可以实现上述的成本节约，将资金花到刀刃上，促进医疗事业的发展。

欧盟临床试验入口网站延迟启动

    期待已久的欧盟临床试验入口网站出现了障碍，启动时间将延迟至 2019 年。该入口网站将作为许可证申请的一个单一的入口网站，和欧盟进行的所有临床试验的一个公共资讯来源。

   2015 年 12 月，欧洲药品管理局（EMA）表示，该资料库和入口网站将在 2017 年 8 月前进行独立审核。预计该系统最迟将於 2018 年 10 月开始实施。然而，该机构现在说，入口网站运作时间将到 2019 年。

    该机构在一份声明中说：「由於 IT 系统开发中遇到技术困难，必须推迟该门户网站的上线日期。」EMA 正在与 IT 服务提供者密切合作，以确保纠正措施得到实施，并将密切监视进展情况。

    欧盟临床试验门户网站和资料库是改善欧盟临床试验监督计画的一部分，该计画在欧盟临床试验条例中进行了规定。该系统将为许可证申请提供一个单一的门户网站，并提供在欧盟进行的所有临床试验的公共资讯源。

最高法院：临床试验造假者在中国最高处罚死刑

    临床试验的目的在於确定药物的疗效与安全性，也是新药审批的必备条件，临床试验资料规范且可靠则是确保药品品质的关键环节。然而，临床试验资料造假在中国蔚然成风，其中惩罚力度不足是重要的原因之一。

    去(2017)年4月10日，中国最高人民法院官网悄然发布消息：最高法审判委员会全体会议审议并原则通过《关於办理药品、医疗器械注册申请资料造假刑事案件适用法律若干问题的解释》。中国政法大学法学教授朱巍表示，该《解释》的通过，意味着首次将临床资料造假骗取药品批文纳入刑事处罚，造假者或将面临最高死刑的刑罚。

     根据中国刑法第一百四十一条规定，生产、销售假药致人死亡或对人体健康造成特别严重危害的，处十年以上有期徒刑、无期徒刑或死刑，并处销售金额百分之五十以上二倍以下罚金或没收财产。这意味着，药物临床试验资料的造假者或将面临最高死刑的处罚。业内人士认为，此举有望重建中国药物临床试验秩序，为病人用药安全护航。

    针对药物临床试验环节中的多个参与方，《解释》送审稿分别作出了规定——药物非临床研究机构、药物或医疗器械临床试验机构、合同研究组织故意提供虚假的非临床研究报告、临床试验报告的，可按提供虚假证明文件罪定罪处罚；对药品注册申请人弄虚作假，提供虚假非临床研究或临床试验报告及相关材料，骗取药品批准证明文件的，可按生产、销售假药罪定罪处罚。

    针对申请方与被委托方合谋造假，中国最高法院在《解释》中也明确——药物非临床研究机构、药物或医疗器械临床试验机构、合同研究组织与药品注册申请人共谋，提供虚假的非临床研究或临床试验报告及相关材料，骗取药品批准证明档，同时构成提供虚假证明档罪和生产、销售假药罪的，以处罚更重犯罪定罪处罚。

    现行《药品管理法》、《药品管理法实施条例》等对临床资料造假的处罚均有相应规定，但处罚手段仅限於行政处罚范围之内，包括警告、责令限期改正、责令停产、停业整顿、列入黑名单等，且处罚对象以机构为主，对个人处罚力度有限，未能给此类违法行为造成足够的威慑。随着最高法院《解释》的出炉，临床实验资料造假屡禁不止的现状或将得到有效改善。当然，情节严重的行为才会判处死刑，如骗取注册的药品，造成严重品质问题，导致重大伤亡後果的行为。

老年病人已逐步成为肿瘤临床试验的重点之一

    医师需要临床研究来説明权衡老年癌症治疗的获益和危害。2016年9月，发表在《Ann Oncol》的一项研究显示，在过去10年中，老年病人已成为研究的重点之一。

    医师需要临床研究来説明分析老年癌症治疗的获益和危害。2016年9月，发表在《Ann Oncol》的一项研究显示，在过去10年中，老年病人已成为研究的关注点之一。但是，可获得的资料均来自亚组分析，只能算是一种初步的证据。

    从2001至2004年和2011年至2014年间发表的所有老年癌症病人治疗的I、II和III期试验。所有相同时期评估成年病人癌症治疗的III期临床试验也被回顾，以评估这些研究中可能的老年病人亚组分析。在开展描述和对比分析前，由两名调查者提取关键特徵。

    结果一共纳入1084项试验：两段时间内分别有366项和718项研究。27项I期和193项II期试验是针对老年或虚弱病人。2011至2014年间发表一大部分III试验报导了至少1个针对老年病人的分析（46.7%），高於第1个时间段19.3%。III期试验中使用老年病人的亚组分析是最常见的资讯来源。亚组分析在企业资助的实验、高影响因数杂志、跨洲际研究以及大样本量研究中更为常见。结论是在过去10年中，老年病人已成为研究的重点之一。

临床试验需要走向实用化？

    创新是科学研究水准的表现。每年大大小小的临床试验做得风起云涌，为了测试新药投入也可能达到数十亿美元，然而这些试验能否真正能起到帮助医师改进治疗的作用，从而让病人受益？答案是否定的。许多医师认为目前的一些试验似乎是在瞎忙。临床试验应向哪个方向发展？有专家提出：临床试验需要走向实用化。

    美国食品药品监督管理局（FDA）的一名心脏病学家Robert Califf认为许多的临床试验并不能帮助医师做出决定。他发现，在数百条心脏健康的指导原则中只有11%是基於大量的随机试验或多元分析所取得的证据。许多试验可以说是「来闹的」，要不就是规模太小，要不就是设计得不充分，当然也没研究出什麽成果。还有一些试验，比如一种疗法与另一种疗法相比较起来如何，也很少能为医师们提供他们想要的资讯。即便是规模最大、最好的临床试验，也会严格限制受试的人群，这样开展出的试验结果是否符合广大人群的需求，医师们对此表示怀疑。

最终目标就是提供实际有效的资讯

    为了解决这个问题，2015年，200名统计学家、科学家和医师聚集到宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania），他们最终商讨出一个解决问题的办法：那就是开展实用临床试验，将更多的精力着眼於説明医师而不是疾病生物学研究上。实用试验不是为了做出单独的试验设计，相反，是以最终目标来指导进行的，而这个最终目标就是提供实际有效的资讯。

    实用临床试验可以针对医师们想要得到解答的一些特定问题，接纳所有愿意参加试验的人，或是通过使资料，使得样本的收集更加合理化。受试物件更广泛是实用性试验的一个关键特徵。传统的试验对此有着严格标准，而现实生活中，所有类型的病人都可能使用这种药物治疗。美国北卡罗纳州德汉姆市的杜克大学（Duke University）的心脏病学家Monique Anderson说：「这些试验将会让更多的女性、少数民族以及各个收入阶层的人参与进来。」比如，像一项比较不同透析方法的实用的临床试验将会接纳更广泛的人群，包括更多的女性以及少数民族。

NIH成立「联合实验室」测试实用性试验成果

    事实上早在在2012年，美国国立卫生研究院（NIH）就建立了「联合实验室」以测试实用性试验可能的成果。今年2月，美国华盛顿州以病人为中心的转归研究机构（Patient-Centered Outcomes Research Institute）宣称为5个实用性试验提供6400万美元的资金支持。就目前而言，实用性试验重点在於保健行为或者可用的疗法比较，而非测试实验性药物，即便这种状况正在逐渐发生改变。

    目前联合实验室有9个试验正在进行中。其中之一是测试正在接受透析治疗的病人是否会随着透析治疗时间的增加而提高生存的几率，更能保持健康。该项研究是在全国随机抽取400家透析中心，其中，一部分病人维持其原来的透析时间（在美国，一般透析时间为3到5个小时），而对另一些病人则提供至少4.25小时的透析时间。病人可以获得有关他们的临床试验的资讯。当他们想要谘询研究团队或是希望退出试验时也可以拨打免费电话热线。

    任何一种新的方法都会引起质疑。这些质疑包括扩展受试人群的广度时，怎样才能够合乎伦理地解决知情同意书的问题，从电子健康病历等资料来源中获得的资料是否充分，以及从这些试验所取得的结果的理解容易程度。

什麽是临床试验？

    医师和科学家一直在寻找更好的方法来照顾人。为了取得科学进展，医师开展了给予志愿者的研究，称为临床试验。事实上，现在美国食品和药物管理局（FDA）批准的每种药物都在临床试验中进行了测试。

    许多临床试验着重於新的治疗方法。研究人员想要了解一种新的治疗方法是否安全有效，甚至可能比医师现在使用的治疗方法更好。这些类型的研究评估新药，现有治疗的不同组合，新的放射治疗或手术方法，以及新的治疗方法。参加临床试验的妇女可以是一些在公众面前获得治疗的人。临床试验存在一些风险，包括可能的副作用，新的治疗可能无效。鼓励人们与他们的医疗团队讨论参加特定研究的利弊。

    一些临床试验研究了在治疗期间缓解症状和副作用的新方法。其他人则研究如何管理治疗後很长一段时间後发生的後遗症。与你的医师谈谈临床试验的症状和副作用。也有研究预防癌症的临床试验。

决定加入临床试验要考虑那些事？

    病人决定参加临床试验的原因很多。对於一些病人，临床试验是可用的最佳治疗选择。由於标准治疗并不完善，病人往往愿意面对临床试验增加的不确定性，希望获得更好的结果。其他病人自愿进行临床试验，因为他们被告知这些研究提供了一种方法来促进癌症的进展。即使他们没有从临床试验中直接获益，他们的参与也可能会对未来的子宫癌病人产生益处。

    临床试验费用的保险范围因地点和学习而异。在一些项目中，一些参与临床试验的病人的费用可以报销。在其他方面，他们不是。在开始治疗前，与研究团队和您的保险公司进行商谈，以了解您是否以及如何参与临床试验，这一点非常重要。

    有时候人们担心他们可能不会在临床试验中接受积极治疗，而是接受安慰剂或「糖丸」。不过，在大多数癌症临床试验中，安慰剂通常与标准治疗相结合。当一项研究使用安慰剂时，在参与者会完全了解的情况下完成。

    要加入临床试验，病人必须在知情同意的情况下，医师应该：
  • 描述所有病人的选择，以便她理解新的治疗与标准治疗的不同之处。
  • 列出新治疗的所有风险，这与标准治疗的风险可能相同也可能不同。
  • 解释每位病人在参加临床试验时需要做什麽，包括看医师的次数，检查和治疗时间表。  

    临床试验有一定的规则，称为「合格标准」，有助於构建研究，保持病人安全。你和研究小组一起仔细审查这些标准。  

    参加临床试验的病人可能因任何个人或医疗原因而随时停止参加。这可能包括新的治疗不起作用或有严重的副作用。临床试验受到专家们的密切监测，专家会在每项研究中注意任何问题。参与临床试验的病人与临床试验期间，临床试验结束後，病人是否选择离开临床试验期间，此时与医师和研究人员讨论谁将提供後续的治疗和护理，这是非常重要的。