精准医学的时代来临了

文 / 胡涵婷 医师 (肿瘤内科)　　

我的大女儿小时候是个好奇宝宝，她最常说的话是“为什麽？”。我为了当个好妈妈，总是很努力地回答她的问题，满足她的好奇心。有一次她问我一个我答不上来的问题。我不记得问题的内容，却记得三、四岁的她，不愿放弃，一直穷问不舍。我终於说，「珉珉，事情就是这样子的，没有什麽为什麽。」没想到，她“劝告”我说：「妈妈，这个世界上，每件事情都有一个为什麽。」在那一刻，我不能自主的为这个乳臭未乾的小丫头充满哲理的话感到做妈妈的骄傲。她说的没错；万物穹苍皆有始，这世界上，每件事情都应该有合理的解释。

　　我发现自己常常回答病人说，“我们不知道为什麽你会得到这个癌症”；“我们不知道为什麽你的癌症转移到远端”；“我们不知道为什麽你的癌症对化学治疗没有反应”。这些病人常问的问题，我都无以言对。当然，我还从来没碰到过病人问我为什麽他对化学治疗的反应特别良好。如果真有病人这样问了，我的诚实、诚恳的答案也是“我不知道为什麽…”。这样的告白，一定令许多病人震惊和失望。的确在医学科技高度发展的今天，虽然我们对癌症治疗有了长足的进步，多数时候，我们是以所谓的“实证医学（evidence based medicine）”为根据选择治疗。实证医学通常是依据大型临床实验比较实验组（新药，或新多重化疗组合）与对照组（标准治疗，standard of care）。若是实验组的结果超越对照组，并且达到统计学上的意义，实验组的治疗方式就有可能变成新的标准治疗。这些医学实证常常是“know what”，但是“don’t know how or why”。比方说，我们建议第二至三期非小细胞型肺癌（stage II-III non-small cell lung cancer）的病人手术後接受预防性化学治疗（adjuvant chemotherapy），因为经验证据告诉我们这些病人有高达40－85％的复发转移的机率；而几个大规模的第三阶段临床实验（phase III clinical trials）证实化学治疗能减低5－15％肺癌转移的机率。虽然第一期肺癌也有高达20－40％的复发转移机率，这些临床实验却发现化疗对一期肺癌并没有达到有统计意义的降低癌症转移机率。我的女儿大概不会放过我这个问题，为什麽这件事情会是这个样子的呢？
　　癌症的分期是根据长时间收集巨大资料分析的结果，以提供医疗照顾上的“共通的语言”（也就是甲医师和乙医师在分析同一病例时，不会各说各话）；预测预後；并且指导治疗的方案。对非小细胞肺癌而言，它的分期非常倚重於肿瘤是否能以手术成功切除；因为最有可能治癒肺癌的方式，是完整的外科切除术。而癌症发展的过程是渐进的（continuum） ，不是跳阶式的。再怎麽科学理性的方法或程式，把癌症做跳阶式的分期，总不免模糊了对癌病机转的有效了解。为什麽同样的肺癌，小於四公分的一组对化学治疗得不到益处， 大於四公分化学治疗则可能会有降低复发的效率？这是很令人难以适怀的无解的问题，却是所谓的根据实证医学所衍生的治疗建议结论。这样的看似振振有词的实证医学（evidenced based），却令人困惑不安（not knowing how and why）的情况，常常鼓困扰着我。
　　今天很热门的癌症标靶治疗大约在二十世纪与二十一世纪交接之际萌芽。几个改变癌症预後命运的重要标靶药物，都在那段时间通过美国食品药物管理局的核准；例如治疗淋巴瘤的rituximab，治疗乳癌的trastuzumab (Herceptin)，治疗慢性骨髓性白血病的imatinib (gleevec)。这些傲人的成功范例中，最令人惊叹的是慢性骨髓性白血病，从平均存活期只有三、四年时间，到长期存活；因为 imatinib 很精准的射中慢性骨髓性白血病的阿契里斯脚根（Achilles heel），而小兵立大功地瘫倒这个癌症巨人。这是癌症医学史最成功的“精准医学（precision medicine）”范例。
　　慢性骨髓性白血病是我从医学生时代就很着迷的一个病。医学上没有任何其他癌症的病理机转像这个病这样清晰有序的。在我两岁那一年，1960 年，宾州医学院的Peter Nowell 及 Fox Chase 癌症中心的 David Hungerford 描述慢性骨髓性白血病病人的第22对染色体特别短。因为这两个医疗研究机构都在费城（Philadelphia），所以这个缩短的第22对染色体就被称为“费城染色体（Philadelphia chromosome）”。因为当时的研究染色体的方法较简略，费城染色体的成因并不清楚。一直要到1973那年（我15岁了），芝加哥大学的Janet Rowley应用染色分节（banding）技术，才发现费城染色体是因为第9对和第22对染色体的尾端一段互换（translocation）的结果。因为第22对染色体给的段落比接受的段落长，所以造成第22对染色体变短了。接下来的10－15年时间（1980s；我二十多岁了），发现这个染色体的重组造成一个复合基因－bcr/abl。Bcr原属於第22对染色体，abl原属於第9对染色体。这个bcr/abl复合基因所制造的复合蛋白质是慢性骨髓性白血病的肇因。1990s末期（我四十岁了），Dr. Brian Druker 与Dr. Charles Sawyers发现小分子STI-571（後来命名为imatinib, gleevec）能非常有效的抑制bcr/abl阳性的血球细胞的繁殖。很快地，大型临床实验证实imatinib 的奇蹟般的效果；2001年（我42岁了），正式通过美国食品药物管理局核准上市。从发现费城染色体到精准医疗上市（precision medical care）整整是40年时间（从我两岁到42岁）！
　　Dr. Bernard Weinstein 在2002年发表一个很有趣的见解，他说癌细胞有个肿瘤基因瘾（oncogene addiction）。一个成瘾的人是有弱点的。如果他的上瘾物被拿走了，他就会完全瘫痪，像是阿契里斯的脚跟被射伤一般。慢性骨髓性白血病标靶治疗的空前胜利正印证了他的理论；因为慢性骨髓性白血病的癌细胞对bcr/abl蛋白质成瘾，也所幸多数病例清一色的只有这个瘾，所以imatinib的疗效将近百分之百。其他的癌症也有“肿瘤基因瘾”，但是变异多端，压抑了一个肿瘤基因，虽然能有效的控制病情；但是过了几个月後，其他的肿瘤基因就活跃起来，造成病情的恶化。很明显的例子是台湾肿瘤界很熟悉的非小细胞肺癌对iressa 或 tarceva 的疗效通常只有十个月左右，因为肺癌细胞转变依赖不同的肿瘤基因，或是产生新的基因突变，而导致对 iressa 和 tarceva的抗药。我们终於不仅是知道“what”，也知道“how and why”这些药在那些状况下有效，以及为什麽後来会失效。
　　在二十世纪进入二十一世纪的交接，基因科学技术突飞猛进；从DNA 到RNA，甚至基因外（ epigenetics）的研究，我们在很快速地累积知识，终於慢慢可以讲出一个比较完整的癌症的故事－为什麽一个正常细胞“误入歧途”，结了“肿瘤基因瘾”，变成生长失控的癌细胞。我终於可以回答病人的某些问题。我相信我不需要再等四十年才会见证另一个类似imatinib这样的癌症医学史重大胜利。
　　精准医学〈precision medicine〉的时代已经来临。然而它的生根落实，仍然是要植基在严谨的实证医学的科学研究架构上。我拭目以待精准医学带领我们到癌症治疗的新高峰！