基因惹的祸：从戴布氏贫血说起

  (陈荣隆提供)

这艘帆船正在港口，等待风起，当风力推动帆船，社会上所有想了解最新癌症基础知识，或忧伤心灵需要抒发的人，都将被邀请一起出航，一起学习新知，以及重新认识生命所带来的踏实与感动，航向平安的港口。……

文图 / 陈荣隆医师 ( 小儿肿瘤科)

    拜近年基因检测技术的进步，很多疑难杂症陆续发现，根源来自於先天基因突变，甚至很多癌症的起源，出生时的基因密码已经提示终其一生癌症发生的风险了！知名影星安洁莉娜裘莉就因为监定出有着高风险癌症基因，提早而密集进行癌症筛检，甚至采取预防性手术，只为了避开致命的癌症！

    六岁的睿睿由妈妈牵着进来门诊，个头比同年纪儿童小的非常多 (身高体重皆远低於三个百分点)，清秀的脸庞因为长期使用高量类固醇变成满月型。我已先翻阅妈妈带来南部医学中心的厚厚病历，睿睿一出生就严重贫血，妈妈说抽出来的血根本像水一般，我查到他出生时的血色素只有2.3 g/dl (新生儿血色素正常平均14到22)，一开始还发现疑似心脏构造异常，所以出生後马上进加护病房，也住了一段时间。

    其实睿睿是典型的所谓戴布氏贫血 (Diamond-Blackfan anaemia, DBA)，在南部医学中心已正确诊断，他的贫血对类固醇是有反应的，但需要高量类固醇才能维持。睿睿出生其实体重正常，疾病本身加上过早及长期使用类固醇，之後就发现明显的生长迟滞。看诊中我发现睿睿很容易受到惊吓，不时紧抱着妈妈，但互动一阵子就听到他清晰的发言，妈妈说睿睿的神经认知能力应该是不错的。我突然想到之前治疗的也是罹患DBA的小恩恩，刚来时一岁多了，却一句话也不说，连叫爸爸妈妈都没有，我还安排她进行神经认知功能监定，哪知道治疗没多久，讲话越来越多，连珠炮的说话让我惊诧不已，我笑说她是妈祖再世。进一步与睿睿妈妈详谈，知道睿睿最近不但发现眼睛出现白内障，且因严重骨质疏松造成脊椎压迫性骨折，南部医师才把类固醇停掉，改输血治疗。这次因为与睿睿有着同样疾病的小恩恩家人介绍，来这里寻求治疗的第二意见。

    DBA是所谓遗传型骨髓衰竭症候群 (Inherited Bone Marrow Failure Syndrome, IBMFS)中的一种，照顾这类疾病不只是针对病人骨髓衰竭的情况，常常整个家庭要长期面对诸多其他难关。记得多年前，另一位女婴在我任职的前一家医学中心出生，也跟睿睿相同，抽出的血像水一样，加上先天唇额裂等异常，临床上我立即确诊DBA，照DBA标准处理输血後，女婴及时稳定。我进一步联络罕病基因检测，证实女婴是RPL5的显性突变，与家属商量後，母亲藉由辛苦的着床前胚胎基因诊断 (pre-implantation genetic diagnosis) 技术，好不容易怀孕生下无RPL5突变、且人类白血球基因 (Human Leukocyte Antigen, HLA) 相符的弟弟，可是当我准备帮她进行造血干细胞移植时，我突然因故辞职，之後就与他们失去联络！

    小恩恩则在四年多前还是婴儿时，在别家医学中心被诊断後天性骨髓衰竭 (再生不良性贫血)，在接受数月环孢霉素 (cyclosporine) 免疫治疗无效後，输血频率不断攀高，转来本院确诊DBA後，小恩恩也改换类固醇治疗，顺利的恢复造血功能，且类固醇可以维持很低的剂量，不用再输血且几乎看不到类固醇副作用。然而，睿睿就没那麽幸运了，看来类固醇已不能再使用，而长期输血将造成身体铁质负荷过重 (iron overload)，且将衍生出多重器官及内分泌异常等难题，造血干细胞移植是睿睿目前最佳选择了，而睿睿是家中唯一小孩，必须找到HLA配对相合的非亲属捐赠者。

    睿睿与小恩恩罹患的DBA主要是引发红血球造血贫乏，骨髓检查可发现红血球生长异常，这是早在1936到1938年代就被发现且命名，当时就发现类固醇可有效缓和甚至解除部分DBA病人之贫血，但其作用机转一直未明。时至今日，类固醇、输血、及造血干细胞移植仍是DBA的主要治疗方案。1997到1999年代，首度在一位DBA儿童，确认其核醣体(Ribosome)蛋白S19 (RPS19)，有显性遗传的先天基因突变，而核醣体是细胞合成蛋白质来维持功能的结构，最新一期CELL杂志 (2018 March 22) 才证实分化往红血球的造血干细胞，其核醣体量明显变少，但核醣体结构并未改变，却足以影响到红血球转译因子 (如GATA1)表现减少，进而造成红血球生成异常。到目前为止，已陆陆续续发现约20种核醣体蛋白先天基因突变 (其中最多的是RPS19占约25%)，另外有些基因突变似乎好发某些异常 (如RPL5、RPL11与颅颜异常特别相关)。而GATA1及TSR2则是确认引起DBA的非核醣体蛋白先天基因突变，但也都涵盖在核醣体异常途径上，目前约70% DBA可找到先天突变。

    DBA的先天基因突变明显增加罹患癌症的风险，由於DBA这些突变导致核醣体改变，进而引发或活化其他讯息传递 (如p53途径)，虽然与癌症的详细关联机转还没完全厘清，但根据2016年北美DBA登录显示，DBA病人比一般人好发骨髓再生不良症候群 (352倍风险)、结肠癌 (45倍风险)、骨肉瘤 (42倍风险)、和急性骨髓性白血病 (29倍风险) 等等！都是睿睿与小恩恩长期要注意观察的！

    碰到不少像睿睿这样艰辛的罕病儿家庭，不仅骨髓衰竭的问题待解决，还要面对包括外观异常、发育发展迟缓、器官变化、内分泌失调等诸多问题，我突然备感压力，立即着手连系慈济骨髓干细胞中心、中央研究院、及国外专家，一定要为睿睿设身处地拟出一个最好的治疗方式。睿睿的问题盘根错节，治疗轻重拿捏困难，想着想着竟然冷汗直流！

    这时，我瞥见两年前小恩恩骨髓衰竭康复後，送给我她亲手制作的「雪宝」，突然浮现起她说「最喜欢雪宝了」的可爱模样，耳中竟响起小恩恩快乐哼唱冰雪奇缘「let it go」的旋律，我的心情顿时放松了！