端粒生物学和端粒疾病是什麽？
(陈律佑提供)
Telomere Biology and Telomere Diseases
文 / 陈律佑 (中央研究院分子生物研究所研究员)
端粒 （Telomeres） 是染色体末端重要的结构，具有避免染色体降解及融合的功能，但人类体细胞之端粒随着染色体复制而逐渐变短，最後因为端粒丧失，诱发DNA 修补机制并导致细胞生长停滞，这是细胞老化的一个重要原因，相对的，干细胞及生殖细胞利用端粒酶 （Telomerase） 来延长端粒序列，相同的机制也是大部份癌细胞用来维持端粒的方法，另一方面，端粒维护的缺陷可导致人类遗传疾病，其中包含数种早老症，而我们的研究主题是在探讨端粒复制维持及端粒相关疾病之分子机制。
I. 端粒酶之调控
在癌细胞株上的研究，我们发现端粒酶的活性是被数个端粒上的蛋白所调控的，其中TIN2-TPP1负责激化端粒酶活性，而 CST（ CTC1-STN1-TEN1）可藉由与新延伸之端粒结合达到抑制端粒酶之功能，透过蛋白磷酸化及蛋白相互作用的调节，这些机制发生在特定细胞周期，因此，端粒酶的调控在维持端粒的恒定上具有非常重要的角色。
II. CST 与端粒遗传疾病
近期的研究指出，CTC1 的突变导致人类罕见遗传疾病，包括Coats plus 及Dyskeratosis congenital，但致病分子机制并不清楚。藉由研究一系列遗传突变，我们发现CTC1 突变破坏了数种CTC1 分子活性，其中包含影响CST 复合体（ complex） 的形成、与DNA 聚合酶 （Polymerase-alpha） 的相互作用、以及与单链DNA 的结合，在细胞里，突变影响 CTC1 在细胞核及端粒原本正常的位置，而且进一步造成广泛的端粒复制的缺陷，导致端粒结构变异。透过对遗传突变的研究，我们将可进一步探讨 CST 之分子功能，并开发治疗其相关疾病的药物。
III. 端粒与粒线体之关连
端粒与粒线体之功能被认为可相互影响，但一直缺乏直接的分子证据。我们的研究指出，端粒蛋白TIN2 除了可与端粒结合，并可透过其本身之讯号肽序列 （signal peptide），而存在於粒线体，并调控癌细胞氧化磷酸化反应及能量代谢，细胞里TIN2 在端粒与粒线体的分布受到TPP1 的控制。这结果让我们对端粒在细胞老化及癌细胞的角色有更进一步的认识。
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和信医讯vol.09 2019/09/04
