癌细胞「忘了」怎麽去死！

 (朱玉芬摄)

唤醒癌细胞的死亡程式，也许会是治疗癌症的有效武器……

也许癌细胞不只生长失控，它们也发展出回避细胞的内在死亡程式（apoptosis）；不像正常细胞，它们「忘了」怎麽死，导致癌细胞不停地堆积，排挤正常细胞的生存空间。如果我们能唤醒癌细胞的死亡程式，也许会是治疗癌症的有效武器。……

文 / 胡涵婷医师 (寄自波士顿)

    八十九岁仍然像八、九岁小孩般充满好奇心，我的病人偏着头指着我桌上医学杂志封面上一个字 apoptosis，问我这个字怎麽念？是什麽意思？不仅是老人家对医学杂志封面上一个她不认识的字直觉反射的好奇态度，让我觉得很可爱；apoptosis 刚好是我很喜欢的医学名辞之一；我很开心地告诉她apoptosis的故事。

    apoptosis 念做ApopTosis，意思是「脱落」，或是文诌诌一点的翻译「凋零」，如秋天的枫叶，或是盛开後的玫瑰花瓣，终究不免凋零的命运。大自然界细胞凋零的例子到处可见，是细胞启动内在「死亡程式（programed cell death）」的结果。

    许多细胞在它们之所以存在的目的达成後，功成身退。举例来说，血液中负有凝血功能的血小板是由巨核细胞（megakaryocyte）的细胞质像出芽般长出一颗颗的血小板，任务完成後的的巨核细胞（大约生产了2000－5000颗血小板），就启动apoptosis的自杀程式，从骨髓里消失了。

    Apoptosis不一定只是功德圆满的老细胞独特的现象，年轻的细胞也可能壮烈成仁，以成大局。例如胚胎时期的器官形成过程中，原本像鸭蹼般的手，一群一群细胞「凋零」脱落，於是手指就一根一根分开了；很奇妙不是吗？apoptosis与细胞的分裂增生（mitosis）正好是截然相反的，但是apoptosis 在生命的过程中所扮演的脚色，是不亚於mitosis的。

    科学家在1960年代，也就是大约五十年前，开始留意观察到生物界细胞「删除deletion」的现象。1972年，澳洲的病理学家Dr. John Kerr第一次为这个细胞死亡程式命名apoptosis。他与另外两位同事共同撰写的长达19页的论文，除了详细描述apoptosis的现象之外，他们指出apoptosis不只出现在正常细胞，也可见於癌细胞。传统以来，医学研究，特别是癌症医学，多数关注在细胞是如何增生的；Dr. Kerr也呼吁科学界花多一些心思研究细胞凋零的主题。五十年後的今天，我们对apoptosis的详细机制有了更深的了解。

    通常，我们描述癌症是的机制是因为癌细胞比正常细胞长得快，是细胞生长失控的结果，但是光是细胞过度生长并不能完整地解释癌症的现象。举例来说，治疗血癌（白血球过多）时，我们使用化学治疗药物将骨髓里的癌细胞及正常细胞大约在一两周内一视同仁地抹灭，然後，我们静待骨髓恢复造血。像严冬过後，树梢开始三三两两地冒出嫩芽；不出几天，鲜绿的叶子就覆满整棵树。

    多数状况，新长出来的血球是正常血球，而血癌细胞则是无迹可寻或只占极少的比例。这个现象说明了癌细胞不见得长得比正常细胞快。如果血癌细胞比正常骨髓细胞长得快，那麽，使用化学治疗来治疗血癌只有徒劳无功的结局。

    话说回来，在血癌发病过程里，长得比较慢的血癌细胞是如何渐占上风，攻据骨髓、排挤正常细胞的呢？也许癌细胞不只生长失控，它们也发展出回避细胞的内在死亡程式（apoptosis）；不像正常细胞，它们「忘了」怎麽死，导致癌细胞不停地堆积，排挤正常细胞的生存空间。如果我们能唤醒癌细胞的死亡程式，也许会是治疗癌症的有效武器。

    原来细胞的生死存亡是由一些基因－支持存活pro-survival基因，－助长死亡pro-death 基因，交互作用的结果。长久以来，一个支持存活pro-survival基因bcl-2在许多B细胞淋巴瘤以及慢性淋巴球血癌癌细胞有高度表现，令人推测bcl-2的高度表现可能是这些癌症的重要致病机制。在这样的假设之下，下一个科学步骤就是想办法抑制bcl-2，看看能不能引导癌细胞进入它们内在的死亡程式，集体自尽。

    听起来像是科幻小说不是吗？这些多年来努力不懈的针对细胞凋零apoptosis的研究，终於结成甘美的果实。Bcl-2有一些天然的反制分子，BH3-only 蛋白质是其中之一。科学家在实验室里做出一些仿效BH3-only 的小分子，果然对於B淋巴细胞慢性血癌（chronic lymphocytic leukemia, CLL）有令人惊叹的成效，即使在已经经历多种药物治疗都失效的病人群，仍有高达77%的有效率；促使Venetoclax （ABT-199）这个口服药在2016年在美国及欧洲国家都得到药品上市的核准。这个科学理论与临床现象契合的过程与结果，令人欣慰感动。在免疫治疗当红的时刻，bcl-2及Venetoclax 一样精彩的科学故事似乎被忽略了。不管 Venetoclax 有没有享有它配得的名气，这个癌症医学的独特新生力军默默地持续热烈的临床研究。相信不久的将来，它能造福更多的癌症病人！