T细胞醒来！杀敌去！

免疫治疗的今、昔与未来

文 / 胡涵婷医师 (血液与肿瘤内科)

　　肿瘤医学界最近二、三年来的发烧话题－免疫检查哨抑制剂（immune checkpoint inhibitors），在五月底於芝加哥揭开的美国肿瘤医学会年会登上新高。似乎任何传统癌症治疗方法－手术、放射线治疗、化学治疗，无法治癒的病，都有以免疫检查哨抑制剂有效控制的一线希望。

治癌长路看到隧道口的光

　　什麽是免疫治疗？为什麽它点燃热情？我们在治癌的漫漫长路上，是否真的终於看到隧道口的光？
　　笔者在美国重新接受住院医师训练时，亲眼见证了癌症如何以野火燎原的攻势，掠夺免疫机制被压抑的病人的生命。我的训练医院内科副主任十多年前诊断早期大肠癌，开刀治癒了。後来，他因为一种罕见的胆道疾病造成肝衰竭，接受肝脏移植。虽然移植成功，他沉寂了超过十年的大肠癌，却因为预防肝移植排斥所必须服用的免疫抑制剂，来势汹汹地复发了。大肠癌细胞侵占他的肺、骨头以及甫移植的肝脏；短短三个月内，他就离开人世。这个活生生的例子告诉我们，人体有高度有效的控制癌细胞的免疫机制。当免疫机制崩溃或削弱时，癌症往往就一发不可收拾。
　　类似的故事实例与科学证据，比比皆是，一再说明了癌症与免疫机制的重要相关性。

免疫检查哨抑制剂唤醒T细胞

　　2013年12月，举世闻名的「科学（Science）」杂志封面选择－癌症免疫治疗－为当年科学界最重大的突破；副标题则是「T细胞出击」。以加强人体本来就具备的免疫机制来控制癌症，并不是崭新的想法，事实上，科学界已经持续努力了数十年了，却一直没有太大的突破，包括树突细胞治疗法（dendritic cell therapy），肿瘤疫苗（tumor vaccine）等等，都无法交出令人兴奋或信服的成绩单。科学杂志所指的突破，主要就是免疫检查哨抑制剂在癌症治疗的功效。它是如何有别於其他的免疫疗法呢？树突细胞疗法，或肿瘤疫苗注射寄望於因着这样的做法，发动一连串免疫系统的全面反应，来达到控制肿瘤的效果，却往往静寂地听不到一点回声。
　　免疫检查哨抑制剂则是针对有杀伤肿瘤细胞能力的T 细胞，让它们苏醒，甚至不朽。如果说树突细胞疗法及肿瘤疫苗是教战守策，癌细胞却不见得依我们想像的剧本上演。而免疫检查哨抑制剂则是装备、增长实地做战的步兵。这样直攻战场前线的策略，似乎总算敲对了免疫治疗的门。

 

癌细胞狡猾地躲过免疫系统

　　无疑的，人体的免疫系统是极其繁复的。它保护我们免於感染的伤害，也清除因各式各样原因造成病变的细胞。也就是说，免疫系统除了在各种传染病的防御上扮演重要角色之外，也能侦测有基因突变、分化异常的癌细胞。一般而言，免疫系统具有辨别敌我的能力，就有如两军交锋，总是至少有不同的军装，分辨敌我。但是，忙碌紧张的战场上，不免会发生friendly fire，不小心误杀无辜。聪明的免疫系统有一套防范「过热、过度」反应的措施，才不会误伤了它原来想要保卫的同胞－也就是身体的正常组织。这套细统已经渐渐地被科学家发现出来，统称为免疫检查哨（immune checkpoint）。其作用就是在制衡免疫反应，以免伤及无辜。
　　科学家们也发现，原来狡猾的癌细胞（有许多基因突变、分化异常，应该会被免疫系统侦测清除的细胞）也发展出各种机制来躲过免疫系统的监管。例如，在免疫检查哨的系统中，有防止T细胞过度繁衍的PD-1, PD-L1, PD-L2（program cell death receptor, and its ligands）交互作用。某些癌细胞会制造大量的PD-L1，使得T 细胞未战先亡。

三个上市的免疫检查哨抑制剂

　　病理学家们也发现，肿瘤组织内有丰富T 细胞浸润的病人，比肿瘤组织内没有T 细胞浸润的病人，存活的时间明显的增长。这些直接与间接的科学证据，指出强化肿瘤组织内T 细胞的作用，可能会达到良好的以免疫机制清除、或控制癌细胞的效果。免疫检查哨抑制剂（immune checkpoint inhibitors）就是依据这样的理论、想法而设计的「标靶药」。
　　在过去十五年左右，科学家对免疫检查哨抑制剂锲而不舍的研究，总算有了成果。特别是对於癌症医师过去束手无策的转移性黑色素瘤，以免疫检查哨抑制剂治疗有非常好的成绩。目前已经上市的免疫检查哨抑制剂有三个－Ipilimumab （anti-CTLA4），Pembrolizumab（anti-PD-1），Nivolumab（anti-PD-1）。它们在单独使用於转移性黑色素瘤时，有20－40％的控制率；更令人兴奋的是，不同於传统化学治疗（短完全无效，或短暂缓解後又复发、恶化），免疫检查哨抑制剂的疗效是持久的。早期参与Ipilimumab 临床试验的转移性黑色素瘤病人已追踪超过十年，大约20％长期存活！虽然20％听起来不算什麽，这对一个过去很少病人能存活超过两年的病而言，是令人兴奋、感动的。它也验证、传递一个重要的科学讯息，那就是免疫反应是有记忆能力的；一旦适当地发动後，会持续地作用。

对不同癌症我们仍没有通盘了解

　　今年在美国癌症医学会年会的重要报告之一，是比较Ipilimumab ，Nivolumab单独使用，或合并使用，在转移性黑色素瘤第一线治疗上的成效。结果显示合并用药使肿瘤缩小30％以上的机率超过五成，相较於Ipilimumab 约两成，Nivolumab约四成的成绩。虽然免疫检查哨抑制剂的副作用多数是轻微的，合并用药时，的确有副作用增加的疑虑。学会中，对於如何选择合适的病人，合适的治疗（单一用药，或合并治疗）也多有思考、讨论。
　　就免疫检查哨抑制剂的作用机转而言，它们似乎可以用来治疗所有的癌症。但是理论与事实总是不一定相符合。倒不是理论错了，而是我们对各种不同癌症的「事实」，还是没有通盘的了解。
　　目前的研究显示，免疫检查哨抑制剂在其他癌症，大致上约一到三成的病人有效。其中，对肺癌的研究，已经完成第三期的临床试验，得到大约两成的疗效。虽然这样的成绩听来寒酸，Nivolumab却已经取得美国食品药物管理局的核可，用於已经转移的麟状上皮细胞肺癌的治疗。原因是传统的化疗在这些病人的有效率，还不到10％！而且，更令癌症医师拭目以待的，是如同黑色素瘤的治疗成绩，希望这样的疗效是长长久久的。

药价非常高昂只嘉惠少数病人

　　总结免疫检查哨抑制剂的现况是三个上市的药当中，Ipilimumab有美国及台湾用於转移性黑色素瘤的治疗药证。Pembrolizumab有美国用於转移性黑色素瘤的治疗药证，但是尚未取得台湾的药证。Nivolumab已经在美国取得转移性黑色素瘤及转移性麟状上皮细胞肺癌的治疗药证，但是也尚未取得台湾的药证。Pembrolizumab及Nivolumab有可能继续取得其他癌症治疗的认定、核可。
　　因为媒体广泛的报导，许多病人及家属也对免疫检查哨抑制剂寄予厚望，经常有人询问。目前，除了黑色素瘤及肺癌有可能以专案方式取得药物之外，其他癌症目前除了参与临床试验之外，并无任何管道取得用药。此外，因为整体而言，目前这三个免疫检查哨抑制剂对多数癌症只嘉惠少数病人，药价却非常高昂（一剂大约在60－80万台币，每二至三周使用一次，至少四剂）；因此，在未来的几年，如何选择适当的病人，适当的药物，才能有效的花钱（cost effective），是重要的研究课题。我们也期望更多、更好的免疫治疗药物的问世。
　　我们在治癌的漫漫长路上，是否真的终於看到隧道口的光？我的答案是肯定而且坚定的！