Less is More

 (朱玉芬摄)

摄护腺癌药阿比特隆 Abiraterone (Zytiga)的最新药讯

癌症医学史上不乏高剂量不一定更有效的例子。例如对多数转移性乳癌病人而言，使用合并化疗（两个或三个化疗药并用）不一定比一次只用一个化疗药更有整体的效益。

文 / 胡涵婷医师 (血液肿瘤科) 寄自波士顿

    最近一期的临床肿瘤学杂志（Journal of Clinical Oncology, 5/10/2018）的首篇文章吸引我的注意。这是一个由美国两家大学医院及新加坡国立大学医院合作进行的一个小型的临床实验。他们探讨已经对「去势」治疗失效（castration resistant）的摄护腺癌病人接受口服Abiraterone 治疗的不同服药方式。34个病人给予建议剂量及服药方式－1000毫克，空腹服药（一早起床就服药；服药後至少等两小时才进食）；另一组34个病人则是只给予250毫克，并且服药指示是与低脂餐并用。这些病人接受密切的监测，包括定期抽血检查－药物血中浓度，DHEA-S（反应Abiraterone 疗效的指标）及PSA（摄护腺癌肿瘤标记），病人的饮食日记，以及对药物产生的副作用。实验结果显示这两组病人的疗效（PSA下降的程度及疗效持续的时间）没有差异。

    虽然这是一个很小型的临床实验，它的结论却是可能有极巨大的经济震撼。目前，Abiraterone 在美国的售价（依据每天1000毫克的标准建议），一个病人每个月的药费是10,000美元。摄护腺癌病人平均服用这个药16.5个月（直到药物失效）。如果四分之一的剂量能有一样的疗效，平均每个病人的总药费能节省100,000美元！

    摄护腺癌的治疗，如同乳癌，荷尔蒙治疗办演着重要角色。原因是多数摄护腺癌细胞依赖雄性荷尔蒙（androgen）生长。而androgen 主要来自睾丸（testosterone睾脂酮），因此作用於脑中枢来抑制睾丸制造睾脂酮的药物，对摄护腺癌非常有效，是转移性摄护腺癌的第一腺用药（Lupron, Zoladex, ）。当这类药物失效的情况，我们称之为「去势治疗失效 castration resistant 」，也就是说，虽然血中睾脂酮很低（有如去势），摄护腺癌却持续恶化。

    原来，除了睾丸之外，其他组织包括肾上腺，甚至摄护腺癌细胞，都能制造雄性荷尔蒙。Abiraterone能有效地抑制肾上腺及摄护腺癌里一个与雄性荷尔蒙制造有关的酵素 CYP17，因此能阻断这个摄护腺癌所依赖的另一个重要生命线。Abiraterone 在2011年得到美国食品药物管理局（FDA）核准，用於失势治疗失败，化疗也无效的转移性摄护腺癌病人。隔年，又得到「升级」，病人不需要先用过化疗之後才能使用Abiraterone，因为Abiraterone比化疗还有效。今年，Abiraterone核准用在「去势治疗有效castration sensitive」的转移性摄护腺癌病人。

    通常，一个新药取得FDA核准的临床研究过程从第一期实验（phase I trial）是在了解药物在人体内的代谢，记录副作用，并决定人体能承受的最大剂量（maximum tolerated dose MTD）。往往MTD被选用於後续的第二期及第三期临床实验。Abiraterone的早期临床研究发现食物可能增加血中浓度高达5－10倍，特别是高脂餐。我猜想为了避免不稳定的进食状况，最後决定的用药指示是1000毫克，空腹服药。虽然，这个药真的很有效，副作用也很轻微或几乎不存在，因为超高的药价及病人长时间的用药，却造成了整个国家没有预料到的严重「财务毒性 financial toxicity」。

    根据过去对饮食影响Abiraterone血中浓度的观察资料，这个小型的国际合作临床实验（美国与新加坡）勇气十足地选择四分之一的标准剂量配合低脂餐，一方面详细监测药物血中浓度，也探讨药物在不同血中浓度下的实际疗效。结论是，虽然低剂量组病人的血中药物浓度的确是低一些，两组病人血中雄性荷尔蒙（DHEA-S）及PSA下降的程度并没有差异。

    虽然这是一个很小型（68个病人）的实验，却是重量级的文章。在这个医疗支出无限膨胀的时代，如何掌握科学资料，寻求经济又有效的治疗，可说是适时适当的研究议题。几个最近几年非常成功但是贵得不可思议的癌症药物，包括免疫治疗药物，也都可能值得探讨适当剂量的问题。

    我相信药厂在研发新药的过程是遵守既定科学原则的（如上述的第一、二、三期临床实验）。这些过程在过去用於化学治疗药物的研发也许是严谨并且是恰当的。今天许多癌症新药是所谓标靶药，延用为化疗药物设计的研究方式，不见得合理。不幸的是，一旦药物获得FDA核准之後，药厂通常只想卖更多药，赚更多钱，而不会再回头探讨也许低一点的剂量也可以一样有效。

    癌症医学史上不乏高剂量不一定更有效的例子。例如对多数转移性乳癌病人而言，使用合并化疗（两个或三个化疗药并用）不一定比一次只用一个化疗药更有整体的效益。结瘤达 （Xeloda）这个大肠直肠癌及乳癌的常用化疗药，FDA核准的剂量对多数病人而言，副作用太大。多数医生开的处方远低於FDA通过的剂量，似乎也不影响整个用药的效益（病人不会因为副作用太严重而停止用药）。

    希望医学界能努力不懈地探讨如何有效使用药物的重要课题，因为… Less can be more. Less is more.

後记：

   这个临床实验花了四年的时间，才收集了不到七十个病人的资料。他们愿意尝试只用四方之一的建议癌症药物剂量，我为参与这个临床实验的病人与医师忠於科学与实验的精神喝采！也因为这个临床实验的病人数太少，有待进一步大规模的实验才能定论。但是医师可以与病人讨论这个可能性，特别是高自费额（在台湾，可能病人要完全自费，在美国，有些病人有很高的自费负担 copayment ）的病人。