先天癌症易染体质的基因变异

 (郑春鸿主任提供)

与陈律佑博士谈遗传型骨髓衰竭与癌症

银河星星无垠无界，想到人类探索穹苍，银河外有银河，宇宙外还有宇宙，而多如繁星的先天癌症易染体质的基因变异，也待我们持续发掘呢！

文 / 陈荣隆 医师 (小儿肿瘤科)

    春天的淡海，夜景迷人，我与春鸿兄特别邀请中央研究院陈律柚博士，在戴布氏贫血 (Diamond-Blackfan anaemia, DBA) 讨论会结束後，相约淡海岸边的小店。

    我们聊到行医生涯中碰过的各型各样罕见的遗传型骨髓衰竭症候群 (Inherited Bone Marrow Failure Syndrome, IBMFS)，包括核醣体 (ribosome)异常的戴布氏贫血 (Diamond-Blackfan anaemia, DBA)、以及也同样影响到核醣体 (ribosome)但表现包括胰脏异常的史黛氏症 (Shwachman-Diamond syndrome, SDS)、还有小熹熹罹患的先天角质化异常症候群 (Dyskeratosis Congenita, DC)、与IBMFS中最多的范氏贫血 (Fanconi anaemia, FA)。

    陈博士是基因学、分子生物学的专家，与陈博士的结缘得从三年多前的小熹熹谈起。当2014年底，小熹熹的家人为了拯救小熹熹日益严重的骨髓衰竭，在各个医学中心绕了一圈後，决定让小熹熹在我们医院进行移植。小熹熹造血异常情况从婴儿期即已开始进行，试了多种传统治疗无效後，当时已需要频繁的输血且经历过多次的严重感染，已危及小熹熹的生命！

    其实，小熹熹在母亲子宫内就有明显生长迟滞的现象，2014年中，当花莲杨医师电话里说明，小熹熹的病情包括指甲异常、口内白斑、及皮肤的色斑，临床上即可诊断，小熹熹罹患的是IBMFS中的DC。由於基因分子诊断科技突飞猛进，被发现会引发DC的基因已超过十余种 (如DKC1, TERC, TERT, NOLA3/NOP10, NOLA2/NHP2, TINF2, WRAP53/TCAB1, CTC1, RTEL1, ACD/TPP1, PARN, NAF1, STN1)，但我想到早年为罕病病人送基因监定，一项基因检测就要花费数万，要在这麽多项基因里捞针，要花费多少钱呢？

    当我解释小熹熹病情是细胞内端粒体 (teleomere染色体末端构造) 异常造成後，也是医界前辈的小熹熹外公，查知端粒体的研究，中央研究院的陈博士是顶尖专家。我们开始了合作，很快，陈博士确认了小熹熹有X染色体上DKC1的先天基因突变，DKC1基因不但影响细胞内端粒体 (teleomere, 染色体末端构造) ，也影响到核醣体的功能，所以小熹熹是DC症候群里最严重的一型，多了小脑萎缩及B细胞缺乏的免疫缺陷，即所谓的HH症 (Hoyeraal Hreidarsson syndrome)。

    根据美国国家癌症中心 (National Cancer Institute, NCI) 估计，DC发生各式各样癌症的风险较一般人高4.2倍，分项癌症则包括骨髓再生不良症候群 (约一般人578倍)、舌癌 (约216倍)、头颈癌 (约74倍)、急性骨髓性白血病 (约73倍)、肛门癌 (约47倍) 和淋巴癌(约11倍)等！(Haematologica 2018; 103:30-39)

    而IBMFS中，目前研究最透彻且病人数最多的是范氏贫血 (FA)。记得多年前为一位发生骨髓衰竭的FA病人进行骨髓移植时，虽然采用当时候针对FA最先进的疗程，过程中却经历癫痫发作及严重肠胃毒性，让我体验到FA病人药物的高敏感性 (小熹熹的DC也有同样情况)。还好，最後这位病人度过重重移植并发症，造血功能顺利恢复。我在把这位病人转回原南部医院照顾时，就千叮百嘱的要他追踪发生癌症的极高风险。

    FA也是先天基因突变导致所谓FA途径 (或称FA-BRCA途径)功能异常，目前已知导致FA先天遗传突变的至少有21种基因，这些突变除少数外，多属自体隐性遗传。而FA途径的讯息传导网络，是细胞基因损害修补的重要管道，监控着细胞的基因完整性 (genomic integrity)，其失能不只造成骨髓衰竭，终其一生，不同属性细胞发生各式各样癌症的风险更大大提高 (NCI估约19倍)，分项癌症如骨髓再生不良症候群 (约5669倍)、食道癌 (约1266倍)、舌癌 (约1054倍)、阴户癌 (约582倍)、头颈癌 (约527倍)、肛门癌 (约256倍) 和急性骨髓性白血病 (约213倍)等！

    大部分FA发生是两个对偶基因 (alleles) 都发生突变，是隐性遗传。但是，某些FA的单一对偶基因 (allele) 的突变，虽不会发生FA，却已算是遗传癌症易染体质，是所谓遗传型乳癌卵巢癌易染症 (Hereditary breast and ovarian cancer predisposition syndrome)，就如知名影星安洁莉娜裘莉家族的显性遗传的模式，这情况较FA更广泛的存在带原於人群中！

    可别以为没有典型外观异常、发育发展迟缓、器官变化、内分泌失调等表徵，就不会是IBMFS，事实上，IBMFS可能只有类似再生不良性贫血的表现。次世代基因定序 (next-generation sequencing)方法的进步，发现已排除传统五项IBMFS、两项後天再生不良性贫血、及其他已知癌症易染体质 (cancer predispositions) 的179位骨髓衰竭病人，其中48%竟可以找到先天遗传基因突变 (Blood. 2018;131:717-732)，这包含已知的五大机转如端粒体 (占此系列33.7%)、造血转译因子(占24.4%)、核醣体 (占14%)、基因损害修补(占12.8%)、免疫反应(占4.7%)等的相关突变，甚至发现并扩增新种类的IBMFS，如SAMD9/SAMD9L (占18.6%) 、MECOM/EVI1 (占7.0%)、ERCC6L2 (占8.1%)，而这些新发现的IBMFS也各有新的症候特色。

    清风徐来，啖海鲜、谈基因，知己明月为伴，人生夫复何求？虽然淡海的夜色夹杂着LED灯光闪烁，但穿透黑暗缝隙，银河星星无垠无界，想到人类探索穹苍，银河外有银河，宇宙外还有宇宙，而多如繁星的先天癌症易染体质的基因变异，也待我们持续发掘呢！