乳癌标靶治疗__为Tamoxifen正名

文 / 胡涵婷(肿瘤内科)　　

美国的食物药物管理局（FDA）在过去不到一年之内，核准了两个Her-2阳性的乳癌标靶治疗药（2012年6月Pertuzumab; 2013年2月Kadcyla (T-DM1)）（详见和信双周刊第244期王珠玲药师：乳癌标靶治疗我有那些选择？）。过去，在没有Her-2标靶治疗药之前（1998年，第一个Her-2标靶治疗药Trastuzumab通过FDA核准），Her-2阳性乳癌的预後很差；如今，几乎是如果会得乳癌，最好是得到Her-2阳性的乳癌，因为有好几个很有效的Her-2标靶治疗药物。这对精准医学（Precision Medicine）固然是一个重大胜利，及正面鼓励，我倒是想替一个乳癌战场的老兵，「俗搁大碗」的药－Tamoxifen正名；因为它真正是符合现代精准医学治疗观念的第一个癌症标靶药物－它是雌性激素受体（estrogen receptor, ER）的标靶治疗药。

　　故事的源起是这样子的…
　　George Thomas Beatson（1848-1933）是一个英国外科医生。他在1874年毕业於爱丁堡大学。当他在写他的医学论文时，他在苏格兰的住处邻居是一个牧场。他对幼羊的断奶过程很好奇；所以选择了「泌乳（Lactation）」做他的论文题目。他发现牧羊人几百年来就知道母牛生了小牛之後，如果卵巢被切除，就会不停地的泌乳。他对这个现象感到很着迷。他观察怀孕後哺乳母牛的乳房组织切片几乎像是乳癌的切片一般（因为雌性激素对乳房上皮细胞的刺激增生作用）。而在卵巢切除术後的乳房组织则被脂肪细胞取代（因为失去了雌性激素的作用）。几年後，在1896年，Dr. Beatson发表了他的着名的文章「无法手术切除之乳癌的治疗（On the Treatment of Inoperable Cases of Carcinoma of the Mamma）」。他报导以卵巢切除治疗乳癌的成功病例；其中一个病例，甚至很戏剧性的在卵巢切除後，得到癌症的完全缓解。这是在对雌性激素（estrogen）及黄体素（progesterone）仍一无所知的时代；但是Dr. Beatson可以把他在医学生时代对动物生理现象的细心观察（卵巢切除後的乳房细胞会被脂肪细胞取代），做出大胆假设，而在临床实验证实他的想法。这是医学史上，从观察（perspective observations）以了解疾病机转及治疗的典范。後来，Dr. Beatson被称为「内分泌切除治癌之父“Father of endocrine ablation in cancer management”」。
　　在Dr.Beatson的重要观察之後，经过七十年左右，由於许多科学家砌而不舍的努力，及峰回路转的机运，终於在1969年，证实tamoxifen对乳癌治疗有效。以下是重要事件年代表：
●1929年，Edward Doisy从几百加仑的怀孕妇女的尿液提炼出几毫克的雌性激素（取名estrogen）。
●1930－1960年代，展开科学竞赛，研究女性荷尔蒙的制造。
●1962年，Arthur Walpole和Dora Richardson发明了ICI46474（tamoxifen）做为避孕药。结果却发现tamoxifen对某些组织，不仅不能造成雌性激素的作用，反而是有抑制效果；所以完全没有原先希望的避孕结果。
●1968年，Elwood Jansen发现雌性激素受体（estrogen receptor, ER）。多年後，发现乳癌有两种类型－ER阳性，或ER阴性。
●1969年，Walpole及Richardson与Dr. Mary Cole合作，以tamoxifen治疗乳癌末期病人，证实有效。
●1973年，Craig Jordan以癌细胞染色方法证实ER阳性乳癌对tamoxifen有效，ER阴性乳癌则无效。
　　Tamoxifen在临床的使用，已经超过四十年历史。它虽然是个老药，却是今日癌细胞受体阻断剂标靶治疗（receptor blocker target therapy）的始祖。它被研究得很彻底，包括用在末期癌症病人；早期癌症病人预防复发；及还没有得过乳癌，但是因为家族史，或过去有过良性乳房组织病，而可能增加将来罹患乳癌的女性，都有可能服用tamoxifen来减低得癌的机率。今天癌症市场用来阻碍ER致癌机转的药物还有其他的选择，例如anastrozole, letrozole, exemestane（aromatase inhibitors）。虽然这些药的疗效统计数字似乎略优於tamoxifen，但并不表示tamoxifen已经没有它的价值。
　　Her-2阳性的的乳癌大约占所有乳癌的20％。ER阳性的乳癌则占所有乳癌的70－80％（在Her-2阳性的乳癌中，ER阳性和阴性大约各半）。因此Her-2的昂贵标靶治疗药只能嘉惠少数乳癌患者；而tamoxifen及其他的荷尔蒙药物则能照顾广大的乳癌病患，真是「俗搁大碗」。
　　如果癌症医学有类似Pop Culture的Hall of Fame，tamoxifen应该进入标靶治疗的「名人榜」。我有个也许不完全恰当的比喻：tamoxifen好像我的孩子们最喜欢的感恩节隔日的火鸡肉饭。这个在台湾菜市场的路边摊食物也许太平凡，登不上感恩节的正式餐桌，却有完美的口味，最对我的台湾孩子（ER阳性）的胃口，带给他们最大的满足和快乐！(11／29／2013感恩节隔日波士顿)

补记：
Dr. Beatson报导的病例，是年轻女性；因为停经後女性，卵巢已不再制造雌性激素；所以卵巢切除对停经後的乳癌患者是不会有效果的。此外，tamoxifen对停经前或停经後乳癌患者都可能有效，只要癌细胞是ER阳性。Aromatase inhibitors（anastrozole, lestrozole, exemestane）则只对停经後ER阳性乳癌患者有效。Dr. Beatson写於1896年的文章值得所有学医的人详读。那种科学精神，及慈悲谦虚的医者襟怀，是我们应深思学习的榜样。