骨髓干细胞移植给癌症医师的学习功课

文 / 胡涵婷(Holy Family Hopital 血液肿瘤科主任)

　　如果有人问我，什麽样的临床状况是对一个癌症医师的知识及能力最大的考验？无疑的，我的答案是「异体骨髓干细胞移植」。
　　我在1986年参与台中荣总骨髓移植病房的设立；直到1995年底移居美国前，照顾了不少骨髓移植的病人。我的最後一个骨髓移植病人是一个年轻的急性淋巴球性白血病的女性病人。她在骨髓移植时，已经是第二次血癌复发；而且传统化疗只有有限的疗效，病情没有完全缓解。这样的病人骨髓移植的成功率是不到百分之二十的；然而，除了骨髓移植之外，她是完全没有存活的希望，而且有瞬即的生命危。她的骨髓移植後并发症非常严重；包括口腔及肠胃道黏膜严重溃烂，肝功能极度受损，以致黄胆指数超过二十。也许是爱的力量－来自她的家人及医护人员毫无保留的关爱，她终於在长达三个月的住院期之後，平安出院。几年後，我回台湾时，去了鹿港拜访她和她的家人。当我们在鹿港街头碰面时，真是相对无语泪哽咽，感动不已。
　　1957年，骨髓移植之父－Dr. Donnell Thomas首次在New England Journal of Medicine发表人类异体骨髓移植病例。早期的骨髓移植因为缺乏组织抗原的知识，除了双胞胎之间骨髓捐赠之外，多数移植都是失败的。因为双胞胎的骨髓移植（syngeneic transplantation）是可遇不可求，自然而然的，使用自体骨髓的想法因需求而生。然而，骨髓细胞在常温下，无法保存太久；科学界在1950年代末期发现DMSO（dimethylsulfoxide）冰冻保护剂，造就了骨髓干细胞冰冻保存的技术。而异体骨髓移植医学史经过十数年的严冬，终於因为免疫学的进展，奠定了成功的骨髓移植不可或缺的组织配对检验。其他相关的重大医学科学进展，包括血小板输血，（今日不复使用的白血球输血），特殊空气净化处理（laminar air flow），及有效抗生素的发明；1970年代末期，骨髓移植真正开始茁壮。
　　1980年代至1990年代初，周边干细胞收集技术的成熟，特别加速了自体移植的临床应用。一时之间，癌症医学界对自体干细胞移植寄予厚望，用於各种固态肿瘤，包括淋巴瘤、乳癌。自体骨髓或干细胞移植的主要治疗癌症的手段仍然是化学治疗。基於一般化学治疗剂量受限於骨髓的毒性，而无法达到完全清除癌细胞的效果。自体骨髓或干细胞移植可以重建被完全摧毁的骨髓功能，给予癌症医师使用高剂量化学治疗的可能性。1980年代末期，一些第二期（phase II）临床实验显示以骨髓或干细胞移植做後盾的高剂量化疗，似乎能治癒某些转移性乳癌患者。1990年代，以自体骨髓或干细胞移植来治疗转移性乳癌（metastatic breast cancer），甚至高危险原发性乳癌（high risk primary breast cancer），如雨後春笋般胜行。医界及社会大众对自体骨髓干细胞移植的寄望在1990年代末期达到最高峯。
　　我在台中荣总工作时，有一个五十岁的苏俄籍转移性乳癌病人。因为在苏俄得不到适当的治疗，她的就职於台湾交响乐团的哥哥把她接到台湾。她来到台湾时，有严重的肋膜积水，很苍白虚弱。她一生未婚，在台湾只有哥哥，没有其他亲人朋友。她自己也是一个音乐家。这位高大的白俄女性常常带着温和害羞的微笑。她只能说俄语和一点点德语。我们沟通的方式是透过肢体语言及她随身携带的一本德英字典。因当时的医疗风潮，我们自然是对於自体骨髓移植寄予厚望。她虽然顺利地完成了骨髓移植，治疗过程还是非常辛苦。当她食慾很差时，我们特别为她找来她想念的起司和啤酒。在她住院期间，我从报纸得知她拍卖了她使用的传家古董中提琴来支付医疗费用。这个新闻令我非常伤心。她的癌症并没有因骨髓移植而缓解，大约在一年後病逝。
　　2000年代，因为一个造假（fraudulent）的第三期（phase III）临床实验报告，令医界正视及慎重评估自体骨髓干细胞移植对乳癌的疗效（An On-Site Audit of the South African Trial of High-Dose Chemotherapy for Metastatic Breast Cancer and Associated Publications, JCO 2001）。几个整合分析（meta-analysis）临床实验报告，发现自体骨髓干细胞移植比较於传统化疗，虽然稍微延长了疾病缓解期（progression free survival），并没有延长病人的生命（overall survival）。今天转移性乳癌的治疗趋势是接受绝大多数病人是无法治癒的事实；温和长期的化疗是较为合适的方案。
　　这个乳癌治疗史给予癌症医界的学习功课，是严谨的实证医学的重要性。这段医疗史并不是完全徒劳无功的。因着乳癌大量病患自体移植经验，许多移植中心有了系统化的治疗流程，而能有效率并且安全的使用这个方案於其他能得到治疗助益的疾病，例如骨髓瘤及淋巴瘤。今天的自体骨髓干细胞移植是非常安全的。因着整个癌症医学的标靶治疗趋势，许多疾病有了更有效，更少副作用的治疗；移植界持续面对的最大的，也是较困难解答的问题，仍是哪些病人及疾病是合适的自体移植的对象。
　　几个月前，我为我的一个骨髓增生不良（myelodysplasia）的病人做了一个巧克力蛋糕给他庆祝他七十六岁生日。我在蛋糕上写着：Happy Birthday to a Jolly Good Fellow。这个生日非比寻常，因为他已经度过了异体干细胞移植後的最困难的第一年。吉先生在接受较低剂量化疗（non-myeloablative）的异体干细胞移植时，已经是七十四岁，而且已经患病四年左右。他最早在另外一个医学中心就诊，也去了着名的波士顿癌症医院Dana Farber Cancer Institute寻求第二意见。虽然他的病依据国际预後指标（International Prognostic Scoring System）是属於低危险群，他对於一般的治疗都没有反应。他需要经常输血，几乎不超过两个两个礼拜就要输一次血。他除了骨髓的疾病之外，是一个非常健康，很活跃，开朗乐观的人。因为严重贫血及频繁输血的需求，他的生活品质大打折扣，并且也有因输血造成铁质沉积的忧虑。我从2011年的春天接手他的治疗。
　　我对於他的治疗方向有不同於他之前两个医生的看法。这两位医生认为因为他的预後指标是低危险群，加上他的年纪超过七十岁，干细胞移植是不必要而且不可行的。当我建议他考虑干细胞移植时，我的想法是，他的存活率因为他的频繁输血需求，可能只有一两年的时间。异体干细胞移植的施行是很耗费时间的，包括寻求合适的干细胞捐赠者，及各项必要的术前检验及准备工作；而且他的年岁日增，在等下去，只会增加移植的困难性。我也告知他各种移植的可能并发症。就这样，我们讨论了近一年的时间；终於在2012年初，他到麻省总医院初次会诊。我很欣慰Dr. Spitzer同意我的看法，立即展开所有的筹备工作，并且从骨髓干细胞资料库顺利找到三个组织配对完成相合的干细胞捐赠候选人。在2012年8月，吉先生接受了移植。虽然他如预期的有一些移植并发症，他至今还从来没有再输过一次血，血球检查是完全正常的。2013年夏天，他也逐渐地恢复他发病前的操作推土机的工作。
　　虽然癌症医学在近十年有长足的进步；少数疾病在以前骨髓移植是唯一的治癒方案，如今有非常有效、非移植的治疗方法；最明显的例子是慢性骨髓性白血病；目前医学上仍有不少疾病，异体骨髓干细胞移植是唯一治癒疾病的方案。由於异体移植的困难性，及可能的严重并发症，许多医师和病人因此望而却步，而把移植视为最後的、不得不的手段。这些固然是重要也是必要的考量，遗憾的是有不少病人因为想得太久，等得太久；当他们终於接受移植时，病况及体能状况都已经不是很理想，移植的成效及後遗症自然也令人失望。
　　我从骨髓干细胞移植医学史及自己的经验学习到的功课是，实证医学的重要性。但是当移植是唯一治癒方案时，我会努力地帮助病人及家属有正确、适当的了解，避免移植治疗来得太迟，太慢的遗憾。(1/26/2014 波士顿)