癌症免疫治疗

 (华健渊摄)

进入百花盛开的收获年代

免疫治疗大梦，梦醒梦碎不知几回？终於，经过长期的辛苦摸索，现在癌症免疫治疗正进入百花盛开的收获年代，然而高腾的药价、免疫疗法的副作用、抗药性等等诸多需要解决的课题，仍待改善中！……

文 / 陈荣隆医师 (小儿肿瘤科)

    很早以前，我们就知道，人体每天不断地在各个部位产生癌细胞，但幸赖人体的免疫系统夙夜匪懈一而再摧毁这些癌细胞，才有效的防堵多数癌症的发展。然而，当癌症一旦成型，往往已发展出各式各样有效瘫痪及对抗人体免疫系统的方法，这也是癌症免疫治疗大梦延宕多年、少有成效的主要原因。近年来，一件件令人激赏的癌症免疫治疗新突破，让原先躲掉免疫系统而形成的癌症，重新可以被免疫系统找出并摧毁，这些新型癌症免疫治疗已确实带给病友与其家人治癒的希望。

   2011年，美国FDA敲响春雷，核准第一个所谓免疫检查点抑制剂 (immune checkpoint inhibitors) 应用於转移性黑色素细胞瘤；2013年，美国《Science》期刊将癌症免疫疗法选为年度最具有突破性的科学进展；2016年的美国临床肿瘤医学会(American society of clinical oncology; ASCO) 发布的报告中，癌症免疫疗法也获评为癌症研究中的首要进展；2017年，美国FDA连续核准两种嵌合抗原受体T细胞应用於血液癌症。这一切，让我们惊觉到，癌症免疫治疗大梦正加快脚步实现中！兹将几种重要新型癌症免疫疗法简介如下：

免疫检查点抑制剂 (immune checkpoint inhibitors)

  「免疫检查点」的相关蛋白质，是在免疫反应中扮演「检查哨」的角色，原意是避免让身体在对抗感染性或发炎性攻击时，发生过度的免疫反应而伤害健全的细胞。可是，很多癌细胞却狡猾的利用此免疫检查哨的功能来抑制 T 细胞的活化，让癌细胞躲过 T 细胞的辨识及攻击，得以快速增殖。目前所知的免疫检查点，以CTLA-4 (Cytotoxic T-lymphocyte protein 4) 与 PD-1/PD-L1 (Programmed cell-death protein 1 and ligand) 帮忙癌细胞抑制 T 细胞活化的免疫途径最受关注，近年来，这类免疫检查点抑制剂的新药临床试验蓬勃发展。

    首先，美国 FDA 在2011年核准Ipilimumab (Yervoy, Bristol-Myers Squibb) 上市，Ipilimumab 是一种能够与 CTLA-4 结合的单株抗体，应用於晚期黑色素瘤。接者是PD-1/PD-L1 的抗体药物，如新英格兰杂志在2015年发表针对晚期非小细胞肺癌的第三期临床试验 (H. Borghaei et al. N. Engl. J. Med. 2015;373, 1627–1639)，显示nivolumab (一种可与PD1结合的单株抗体免疫检查点抑制剂)让51%的受试病人存活超过一年，明显优於传统标准的化疗药物docetaxel (仅让39%的受试病人存活超过一年)。而2015年三月起，美国 FDA 已核准两种PD1结合的单株抗体 (pembrolizumab及nivolumab)和一种PD-L1结合的单株抗体 (atezolizumab)，用来非小细胞肺癌的免疫治疗。

    其实，FDA也已经陆续核准了免疫检查点抑制剂应用於晚期肾细胞癌、何杰金氏淋巴瘤 (Hodgkin lymphoma)、皮肤的Merkel细胞癌、膀胱癌、头颈癌、带着microsatellite instability基因标记之各式癌。还有，不同种类的免疫检查点抑制剂并用，或者免疫检查点抑制剂与不同治疗模式(如化学治疗、放射线治疗、标靶治疗等等)组合倂用，也正被探讨是否会更加强治癌疗效？或那些组合最能达到控制某些癌症？

    免疫检查点抑制剂治疗的副作用截然不同於化学治疗，也有异於标靶治疗，其特殊点主要是来自於免疫功能被活化後引起全身相关器官的发炎反应，常见的包括皮肤的病变或搔痒、间质性肺炎、免疫性肠炎或大肠炎、关节炎、肝炎、及内分泌病变（甲状腺功能过高或过低、第一型糖尿病、脑下垂体功能低下）等。

嵌合抗原受体T细胞 (Chimeric Antigen Receptor T Cells, CAR-T)

   CAR-T是最近成功发展融合基因治疗与细胞治疗的新技术，T细胞经过改造後表面有着本来B细胞才有的抗体，可以像抗体一样精准扫瞄附着癌细胞；而且内在仍保有T细胞的强力杀戮能量，这样的融合被证实可以精准有效的杀死癌细胞。2017年，美国FDA连续核准了表达认知CD19抗体的tisagenlecleucel (诺华药厂Novartis商品名为Kymriah) 与Axicabtagene ciloleucel (Kite Pharma)两种CAR-T，应用於治疗表达CD19抗原的急性B淋巴细胞白血病或淋巴瘤。由於三个月内达到完全缓解率达82.5%的高效能，FDA仅根据第二期临床试验即核准此两项成品。

    而此科技要应用於固态癌症则难度更高，不但须找到适当的抗体标靶，也须使改造後的T细胞能进驻攻击癌细胞的前线，且能穿透深入肿块，才能有效击溃癌细胞。表达认知GD2抗体的CAR-T早在2013年起即被试验应用在治疗黑色素瘤、神经母细胞瘤等，但效果仍有待确认。倒是City of Hope Cancer Center 的医师们，於2016年在新英格兰杂志，发表一例末期恶性脑癌glioblastoma multiforme的病人，在接受脑脊髓腔多次注射表达IL13的CAR-T後，至发表时已超过七个半月，疾病状态是完全缓解。其他表达认知ROR1、mesothelin、EGF receptor III抗体的CAR-T也接近或已进入临床试验，试图应用在包括头颈癌、肺癌、胰脏癌、乳癌、卵巢癌、胸廓mesothelioma、脑癌等

    伴随CAR-T的疗效不可避免的是其不良作用，熟知的如细胞激素释放症候群（cytokine release syndrome），主要是因CAR-T细胞的活化和大量增生，并释出细胞激素 (如interleukin-6、CRP、ferritin、interferon-γ、soluble IL-2 receptor等)，造成包括高烧、低血压、肾衰竭、白血球低下、凝血功能异常、呼吸衰竭等，当此情况发生可使用tocilizumab (interleukin-6–receptor阻断性抗体)，或加上短期类固醇；还有所谓的CAR-T导致的脑病变（encephalopathy），机转仍未明，可在发高烧的期间发生，也可延迟性发生，症状包括失语症、精神混乱、谵妄、幻觉等，症状维持大约2-3天，不须特殊的治疗，在2-3天内会慢慢消失，病人无长期的神经并发症。另外，因成熟Ｂ细胞也表达CD19，所以抗CD19 CAR-T会造成Ｂ细胞再生障碍（B-cell aplasia），造成抗体(免疫球蛋白)制造缺损，因此病人需要输注免疫球蛋白维持血液中免疫球蛋白量。

癌症疫苗

    2010年美国食品及药物管理局（FDA）核准了第一个治疗性的癌症疫苗，名为Provenge (sipuleucel-T)，Provenge是将来自病人自己的癌细胞或细胞的部分成分，经过适当处理後，制作成疫苗。Provenge合并传统的化疗，证实可让摄护腺癌症末期患者延长数个月的生命。

    而最近更令人振奋的是新抗原疫苗（neo-antigen vaccines）的产生，所谓新抗原（neoantigens）是肿瘤中的突变多肽，在正常组织中是不存在的，故可激活T细胞，被激活的T细胞再循环散布体内，识别出含此特异突变多肽之肿瘤予以摧毁，这是所谓个体化医疗的具体展现。此项技术是应用高通量新世代测序技术 (high-throughput next-generation DNA sequencing technology) 测序了病人肿瘤以及其健康组织样本并进行基因比对，基於此监别出肿瘤细胞独有的突变蛋白(即肿瘤抗原)。接下来利用计算机算法及实验室测试，分析并筛选出其中最能用来激起强有力对抗癌细胞免疫反应的独特突变，纳入到疫苗中。2015年起华盛顿大学医学院获得美国食品和药物管理局批准开展此个体化的黑色素瘤疫苗的I期临床试验。根据2017年，发表在Nature杂志一项纳入近20种新抗原（neoantigens）的黑色素瘤疫苗，使用於六名病人，其中有四名超过2.5年无癌存活，另外两位在加上免疫检查点抑制剂後，也是无癌存活。而德国Johannes Gutenberg University同样2017年发表在Nature杂志，其纳入10种新抗原（neoantigens）的黑色素瘤疫苗也有类似成效。

结语

    免疫治疗大梦，梦醒梦碎不知几回？终於，经过长期的辛苦摸索，现在癌症免疫治疗正进入百花盛开的收获年代，然而高腾的药价、免疫疗法的副作用、抗药性等等诸多需要解决的课题，仍待改善中！