T细胞跑车－CAR-T免疫治疗

  (朱玉芬摄)

Chimeric Antigen Receptor这三个单字的第一个字母放在一起，刚好就是 CAR 车子，但是，这可不是普通的车子，而是加速快、马力十足的引人入胜的时髦跑车！……

文 / 胡涵婷 医师(寄自波士顿)

    今年相继得到美国食物药物管理局核准上市的T细胞跑车（注1）－CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T Cells）－Tisagenlecleucel用於治疗儿童及青少年的急性淋巴球性血癌，Axicabtagene ciloleucel用於治疗成人恶性淋巴瘤（注2），是接续最近两三年免疫哨站抑制剂(immune checkpoint inhibitors)的另一个免疫癌症医学的重大里程碑。CAR-T的划时代意义是不容置疑的。如果花了超过三十年青壮岁月与癌症共寝共食的我，梦想在我有生之年，多数癌症都能被治癒，CAR-T肯定就是我期待已久的黎明前的那道曙光！

    追朔CAR－T的设计与诞生，则需要回到1950年代－骨髓移植的发韧年代。

    今年刚好是骨髓移植之父Dr. Edward Donnall Thomas首次发表他的异体骨髓移植论文满六十周年 。这篇於1957年9月12日刊登在着名的新英格兰医学期刊的文章，报导六个接受移植的急性血癌病人全都在移植後一百天内过世。这些病人是骨髓干细胞移植的先驱；他们壮烈成仁的原因有很多层，其中之一是移植的骨髓长不起来(graft failure)。这是医学界对免疫系统仍然是很朦胧无知的年代；这六个病人当中只有两个病人的骨髓成功地再生(engrafted)，近七成的移植的骨髓长不起来，大约是因为骨髓捐赠者与接受者的免疫系统不相容的缘故。

    1960年代中、末期，医界认识到人类白血球抗原(Human Leukocyte Antigen, HLA)对於异体器官及骨髓移植成败的影响，也发展出HLA检测方式及组织配对能力，改进了骨髓再生的成功率。Dr. Thomas第二篇骨髓移植论文发表於1977年，包括100位急性血癌病人；在移植1－4.5年後，总计13人存活。这样的成绩－13％存活率，低得可怜，但也许对 Dr. Thomas 而言，已经远比0％要好很多。

   Dr. Thomas有无可救药的乐观性格与不屈不挠的奋斗意志，短短两年之後，在1979年，他发表急性血癌病人在缓解期进行骨髓移植有50％的存活率。这也成为当代的急性血癌病人接受异体干细胞移植的一般原则－不要等到血癌复发，而是在缓解期进行移植，才有好的成功机会。Dr. Thomas 被称为骨髓移植之父，也在1999年获颁诺贝尔医学奖。

    但是，如果深入的思考，Dr. Thomas对癌症医学最伟大的供献，应该是透过骨髓干细胞移植的实例，揭开了免疫细胞超级治癌能力的秘密，也孕育了CAR-T的想法与发展。

    医学界从原子弹爆炸区及核灾受难者的身上，学习到强力放射线能完全地抹灭、清空骨髓。强力的化学治疗也有同样的清扫骨髓的能力。从这样的观察衍生出以骨髓干细胞移植来治疗血癌的简单想法，就是以超高剂量化学治疗、全身放射线治疗清除血癌细胞的「窝」－骨髓，之後，再移植他人健康的骨髓干细胞，还原病人骨髓的造血能力，就能克服血癌，重返健康。

    骨髓干细胞移植的历史是血泪斑斑的。血泪的背後，我们学习到上述的简单想法与事实有一段距离。原来，再强的化学治疗、再高剂量的放射线治疗，往往还是不足以完全清除癌细胞；许多病人的癌症仍然在短短的时间年内复发。除此之外，癌症得到缓解的病人往往承受轻重不等的移植并发症，叫做「移植体对抗宿主症候群(graft vs host disease, GVHD)」，包括皮肤炎、腹泻、乾眼症、肝功能异常及间质性肺炎等等。这些病人「浴火重生」的困境，帮助科学家对免疫系统的了解。很快地，我们观察到一个奥妙的现象。没有太多GVHD并发症的骨髓移植病人，癌症的复发率较高；相反地，有比较严重的GVHD的病人，癌症复发率要低很多。也就是说GVHD是剑之两刃；虽然带给病人类似自体免疫疾病的种种症状，却也提高癌症的治癒率。

   原来，进驻病人骨髓的捐赠者干细胞不仅再生造血系统，也带入新的免疫系统。这新的免疫系统细胞是带着捐赠者的基因属性的，它们视病人的组织细胞是「异族」，发动攻击，造成上述的种种GVHD症状。很有趣的是，有些捐赠者的免疫细胞能辨识在化疗、放疗後仍然残余的癌细胞，并且将它们清除，也就是所谓的移植体抗癌效果graft vs leukemic effect(GVL)。

   这真是令人着迷、振奋的观察！不出多久，科学界证实GVHD及GVL主要是T细胞的作用。T细胞这把利刃的治癌能力远超过强烈化疗与放疗，唯一美中不足的是这把剑的另一面刃，GVHD，也可能会严重到致命的程度。这些重要的临床观察，让科学界思考是否能精准地派遣T细胞去清除癌细胞，却也避免伤及无辜的宿主（病人）正常组织细胞。CAR-T就是透过基因工程建构的、被赋予特殊使命去攻击消灭顽强癌症的T细胞。

    科学家以无害的病毒，将一段特殊设计的基因植入T细胞内。T细胞根据这段基因做成特殊的跨细胞膜胜肽－细胞膜外的胜肽能辨识标的细胞的标志，T细胞膜内的胜肽，则是T细胞消灭标的细胞机制的启动键。新近获得核准上市的CAR-T－Tisagenlecleucel及Axicabtagene ciloleucel就是给予病人自己的T细胞透过基因撰写工程，辨认B细胞表面的CD-19，并且启动杀伤力，将血癌B细胞消灭的特殊任务。不同於干细胞移植敌我不分的GVHD及GVL作用，CAR-T细胞只攻击带有CD-19标志的细胞，不伤害皮肤细胞、肠道黏膜细胞、肝细胞、肺脏细胞。在已经没有其他治疗选项的急性淋巴球性血癌病人群，Tisagenlecleucel局然有八成的疾病完全缓解率；对於最顽强的恶性淋巴瘤，Axicabtagene ciloleucel有超过七成的有效反应，包括大约一半的病人达到完全缓解。虽然有些病人的癌症後来又复发了，不少病人的病情持续在缓解状态。

    CAR-T不是没有副作用的，但大致上是安全有效的。虽然它仍然是在婴儿期，仍然需要许多雕塑琢磨，它却是充满潜力与展望的。不论是任何癌症，只要癌细胞有可辨认的特殊标志，就有可能设计特殊的CAR-T来治疗。这是我们可以引颈企盼的癌症医学新世界！

 

注1：Chimeric Antigen Receptor（CAR）很难翻译成中文。Chimeric直接翻译是嵌合的，但是我喜欢以人面狮身来说明 chimeric，也就是结合了相异物种的优势与力量－人的聪明智慧，狮子的速度与爆发力，比起「嵌合抗原受体」更能传神地描绘CAR-T的巧妙工程。至於T细胞跑车则是昵称，因为Chimeric Antigen Receptor这三个单字的第一个字母放在一起，刚好就是CAR 车子，但是，这可不是普通的车子，而是加速快、马力十足的引人入胜的时髦跑车！

注2：
1.诺华药厂（Novartis）的Tisagenlecleucel临床试验是国际性的，最远的参与国家是日本，也都没有问题，表示他们的作业流程的完善。但基於保护病人的安全，目前T细胞的临床使用在美国有严谨的规范，只有具有特殊执照的20家左右的医院可以给病人施行T细胞治疗。
2.目前一次Tisagenlecleucel治疗的定价是47万5千美元。这并不包括其他检验、住院等费用。才获得FDA核准的Axicabtagene ciloleucel，Kite Pharma宣布定价37万3千美元。
3.大陆的T细胞研究及临床试验也很热烈，只是不知道法律规范上，是不是能做到像美国一样的严谨。