台湾端粒临床研究齐步走！

 (陈律佑提供)

和信医院与中研院联手开创端粒个人化精准医疗

透过基础研究与临床医学紧密的合作，在未来，我们可以为端粒疾病的治疗带来一片光明……

文 / 陈律佑 (中央研究院分子生物研究所研究员)

    数年前，刚回到中央研究院分子生物研究所服务时，偶然接到一通电话，询问有关端粒遗传疾病的问题，这通电话不但牵起了我跟和信医院的情缘，也重新定义了我的研究工作。

小男童的阿公透过网路找到我

    电话那一头是病人的阿公，也是一位资深医疗人员，他述说孙子是一名五岁小男童，自出生即发育迟缓，患有严重贫血，需要定期输血，因为情况恶化，即将自花莲慈济医院转诊和信医院，进行骨髓移植，但细胞学检验认为不是一般熟悉的Diamond-Blackfan anemia 或Fanconi anemia 等遗传性骨髓丧失增候群，相对的，除了造血功能异常，其他的临床表徵，却让和信陈荣隆医师怀疑这可能是端粒维护缺失所造成的，因为我已从事多年端粒生物学研究，并熟悉端粒遗传疾病，因此小男童的阿公透过网路找到我，并与我联系。

端粒就像细胞生命的分子时钟

    端粒(Telomeres)是染色体末端的保护性结构，可避免细胞内染色体融合，以维护染色体稳定，但人类体细胞的端粒，从出生那一刻起，像是点燃的蜡烛，随着细胞生长、年纪增加，而逐渐变短，最後因端粒功能的丧失，影响细胞生长，造成细胞老化，因此端粒就像细胞生命的分子时钟; 但偶发的基因突变，却可加速端粒变短，提早细胞老化，进而影响多种器官功能，包含造血功能障碍。 

    先天性角化不全症候群Dyskeratosis congenita (DC)是发生於幼儿的端粒遗传疾病，透过三个临床表徵判定，包含指甲生长不良(nail dystrophy)，口腔粘膜白斑(oral leukoplakia)，皮肤色素沈淀(skin pigmentation)，但因人而异的临床表徵常造成疾病诊断的困难，且台湾医界对此类疾病依然陌生，至今尚未有临床个案报导，近年来，欧美生物医学研究清楚指出，遗传变异造成的端粒维护缺失与DC有直接的因果关系，因此利用分子生物学技术来检测端粒长度，已成为目前检验端粒遗传疾病的最准确方式。

小男童与我女儿年纪相近天真可爱

    在与陈荣隆医师取得联系後，我们决定进行病童血球端粒长度分析，虽然这技术已相当成熟，而且一直是我进行端粒生物学研究的主要工具，这却是我第一次把这技术用於病人检体，当时心情是忐忑的，特别是在和信医院见到小男童後，当日女儿与我同行，小男童与我女儿年纪相近，一样是天真可爱的模样，只是身体相对娇小虚弱，回程路上，女儿询问为何小男童手上带着针头，我也跟女儿讨论小男童的病况，以及我们有机会帮忙他的方式。

    回到实验室後，我立即进行血球的DNA萃取，然後利用『端粒限制脢片段法』，分析小男童血球端粒长度，数日等待後，终於拿到实验数据， 结果显示小男童血球端粒长度远短於年龄相近孩童，依据端粒异常结果与临床表徵，小男童确认是罹患DC，後续透过全基因体定序，也找到位於X 性染色体上的DKC1基因带有先天基因突变，因为小男童同时有小脑萎缩及血球B细胞缺乏的问题，陈荣隆医师因而判定小男童罹患DC症候群之中最严重的HH症（Hoyeraal Hreidarsson syndrome)。

小男孩的骨髓移植顺利成功

    确认小男童罹患DC後，这直接影响了骨髓移植的作法，这是陈荣隆医师给我的一堂课。标准骨髓移植流程，病人的造血组织必须完全移除，以避免免疫排斥问题，这往往需透过使用大量癌症化疗药，并进行放射线照射，但这种做法却不适用於DC患者，因为患者全身细胞带有遗传变异，造成自我修复功能低下，这种方式将会造成多器官的不可回复性损伤，导致移植失败，幸而专业又细心的陈荣隆医师与其团队联络哈佛大学医学院Dr. Suneet Agarwal ，取得专一性移除自身造血的方法，最後，在和信骨髓移植团队的努立下，小男孩的骨髓移植顺利成功。

端粒遗传疾病并不局限於幼儿

    近年来，拜端粒生物学的逐渐成熟，加上次世代基因定序技术的发展，除了上述所提到的DC症候群，包含再生性不良贫血 (Aplastic Anemia)、特发性肺纤维化（Idiopathic pulmonary fibrosis）…在内的多种遗传疾病，甚至於癌症，都已确认与端粒维护异常有直接因果关系，遗传变异目前已知可发生於DKC1, TERC, TERT, NOP10, NHP2, TINF2, TCAB1, CTC1, STN1, RTEL1, ACD, POT1, PARN, NAF1等基因上，依据疾病的种类，端粒遗传疾病并不局限於幼儿，也会发生在成年人，例如特发性肺纤维化就是好发於50岁以上中老年人，再生性不良贫血则发生於30岁以上壮年人，而且端粒遗传疾病的特点是会有所谓的预期现象(anticipation)，亦即一代比一代更早出现疾病的症状，且疾病的严重程度也增加。因为与多种疾病相关，以及广泛影响各年龄层，端粒遗传疾病在欧美已引起相当重视。

台湾对端粒相关疾病完全陌生

    经由这次与和信医院的合作，让我有机会了解台湾端粒相关疾病医疗现况。相对於欧美，台湾对端粒相关疾病则是完全陌生，截至目前为止，台湾尚未有任何临床病例报导，也就是说，由和信医院处理的这小男孩将会是台湾的第一个案例，因为对端粒研究的热爱，加上参与这次与和信合作的医疗经验，让我深刻体验在台湾推广端粒生物学与临床医学具有相当急迫性，为了建立临床研究的基础，我由台湾人体资料库取得检体以及基因体定序资料，目前已建立台湾人端粒长度分布与年龄关联模型，结合次世代DNA定序技术，透过与和信医院的合作， 台湾其他可能受端粒疾病之苦的人将有机会受到协助，进行端粒长度分析，且获得个人化精准医疗的机会，而且这合作也将可作为台湾端粒临床研究的开端。

端粒疾病的治疗前途一片光明

    现代医学的快速进展让很多以前无解的问题见到一丝曙光，骨髓移植成功，小男孩终於可以摆脱依赖输血的日子，跟其他小孩一样上学去，但造血系统只是他身体的一个部分，身体其他组织器官的细胞还是带有损伤的端粒，目前他正遭遇多重器官功能逐渐异常的难题，或许当下有点束手无策，但我们会陪他继续走下去，相信透过基础研究与临床医学紧密的合作，在未来，我们可以为端粒疾病的治疗带来一片光明。