儿童血癌可以预防吗？

 (院史室提供)

「太乾净」可能是儿童急性白血病的诱因

经过数十年，基因学、免疫学、㣲生物学、流行病学、分子生物学等等多方研究，知名英国学者Mel Greaves，在Nature Rev Cancer说明了这种最常见儿童BCP-ALL发生的因缘际会。……

文 / 陈荣隆医师 (小儿肿瘤科)

    儿童急性淋巴性白血病，一种儿童血癌，每年台湾有约一百多位新发病儿童，是最多见的儿童癌症；其中，又以所谓先驱B细胞急性淋巴性白血病 (BCP-ALL) 占极大多数。行医生涯，经常家属会问到，「为什麽我小孩会得到这血癌？」「我其他小孩会不会也得？」虽然，疗法不断进步，治癒率已大幅提高至约九成，但往往对这问题，以往标准回答是「应该是小孩淋巴球发展过程出了某些差错啦！」「另一个小孩也发生的机率很低啦！」

    然而，科学证据告诉我们，一个小孩得到急性淋巴性白血病，其他兄弟姐妹也得到的机率比一般人高三倍 (Br. J. Haematol. 2012;159,585–588)，会略而不谈，只因我们只知其然而不知其所以然！

    经过数十年，基因学、免疫学、㣲生物学、流行病学、分子生物学等等多方研究，知名英国学者Mel Greaves，今年(2018)五月二十一日，在Nature Rev Cancer说明了这种最常见儿童BCP-ALL发生的因缘际会。

儿童BCP-ALL源起於母亲子宫内

    儿童BCP-ALL有其不同基因突变亚型，其中两个最普遍的分别是ETV6–RUNX1型和hyperdiploid型。在已开发国家，BCP-ALL有一个非常显着的发病年龄高峰：即2至5岁时。而这现象，与其他儿童少见血癌如T细胞急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病，有所不同。

    证据显示，儿童BCP-ALL源起於母亲子宫内，是胚胎淋巴细胞发展时，或许因为细胞内在增生机制、氧化压力、或凋亡信号，而产生自发突变如ETV6–RUNX1和hyperdiploidy等；研究发现，约有高达1%的新生儿，其血液中即可侦测到带有ETV6–RUNX1的突变细胞，由於後来真正发生临床BCP ALL的约0.01%，这意味着99%带有这突变的儿童并没有进展成临床血癌。

感染，可保护之後进展成临床BCP ALL

    事实上，流行病学证据指出，在婴儿期接触非特定一般感染，应可保护之後进展成临床BCP ALL，在婴儿日间照护中心待过与否、出生顺序、生产方式、母乳喂食与否，与後来BCP ALL发生率相关性的研究，大致符合此论点。

   相反地，流行病学BCP ALL时间空间群聚现象研究，则指向延迟性非特定一般感染，反而会催化临床BCP ALL地发生。

遗传和饮食影响儿童急性淋巴性白血病

    Mel Greaves指出，子宫内早期B细胞发展可能产生少数ETV6–RUNX1突变细胞，婴儿早期感染可健全免疫系统发展，抑制其癌化；但当早期保护性感染未发生，而是发生延迟性感染时，引起的发炎将分泌细胞素TGF-，而使带有ETV6–RUNX1的B细胞扩增，并活化cytidine deaminase (activation- induced cytidine deaminase, AID)，这再配合淋巴细胞 recombination- activating protein (RAG)阶段活化作用，产生续发性基因突变，如染色体套数改变(copy number alterations, CNAs)或单一核甘酸变异(single nucleotide variant, SNV)，而转化成临床儿童BCP ALL血癌。

    其实，儿童急性淋巴性白血病的发生原因，除了如上所提感染性暴露影响的风险外，与其他癌症一样，还有其他多重影响因子，如遗传和饮食等。

出生体重较高，增加罹患儿童急性淋巴性白血病

    少数儿童急性淋巴性白血病案例，发现有家族性易染体质，如最近文献报告的先天PAX5 (Nat. Genet. 2013;45,1226–1231)和 ETV6 (Nat. Genet. 2015;47,535–538)基因变异；另外，儿童相当少见的 hypodiploid 急性淋巴性白血病亚型，则与先天遗传 TP53 突变的所谓李冯氏症 (Li-Fraumeni syndrome)密切相关；还有，唐氏症 (Downs syndrome)儿童相较於一般儿童，有增加大约20倍到30倍发生BCP ALL的风险。然而，这些先天遗传性易染体质，大致说来，只占被确诊为儿童急性淋巴性白血病的病人之一小部分。而且，全基因组联合研究 (genome- wide association studies, GWAS) 也发现多种基因变异，包括IKZF1、ARID5B、CDKN2A、CDKN2B、CEBPE、GATA3、PIP4K2A、LHPP、ELK3、IKZF3统计学上有意义的提高了罹患急性淋巴性白血病风险，而TP63、PTPRJ则减少风险。
另外，较高的出生体重，早已被报告会增加罹患儿童急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、和很多其他儿科癌症的风险，这可能与血液中类胰岛素生长因子-1 (insulin-like growth factor-1)浓度较高有关。研究老鼠模式发现，限制饮食可以有降低急性淋巴细胞白血病风险的作用。

「太乾净」可能是儿童急性白血病的诱因

    近年来，微生物体的研究告诉我们，人体免疫系统的发展与婴儿早期菌落的形成息息相关。以上种种，勾勒出儿童血癌形成的因缘际会，也隐含着「太乾净」可能是儿童急性白血病的诱因，换句话说，问题症结在生命早期缺乏感染会影响到包括B细胞淋巴球在内免疫系统的健全发展吧！